來源：本文刊登于《中國醫(yī)療器械信息》雜志2024年第30卷第1期

作者：張?jiān)凭?王曉晨 柴謙* 王盛松 杜旭

單位：山東省食品藥品審評查驗(yàn)中心 （山東 濟(jì)南 250014）

內(nèi)容提要：

目的：掌握目前應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品的現(xiàn)狀，探討提升應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量的策略。

方法：通過查詢國內(nèi)外文獻(xiàn)及國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站，結(jié)合應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品企業(yè)的問卷調(diào)研情況，對應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品現(xiàn)狀進(jìn)行分析。

結(jié)果：目前應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品上市產(chǎn)品少、大部分產(chǎn)品延續(xù)注冊前需進(jìn)一步完成許多研究工作等。

結(jié)論：建議對已上市產(chǎn)品嚴(yán)格追溯控制上市產(chǎn)品質(zhì)量，加強(qiáng)對未上市產(chǎn)品的安全有效性研究，加強(qiáng)對企業(yè)人員、審評人員和檢查人員專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)，促進(jìn)應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械的高質(zhì)量發(fā)展。

關(guān) 鍵 詞：應(yīng)用納米材料 醫(yī)療器械 質(zhì)量管理 培訓(xùn)

納米材料已在很多工業(yè)領(lǐng)域里得到廣泛應(yīng)用，如在體外診斷試劑、植入物和組織工程產(chǎn)品/ 新型藥物投送系統(tǒng)、中均具有廣闊的應(yīng)用前景。應(yīng)用納米類醫(yī)療器械產(chǎn)品是一類含有或組合有納米材料，并以其納米材料的特殊性能發(fā)揮預(yù)期生物效應(yīng)的醫(yī)療器械產(chǎn)品[1,2]。目前，已有多種形式的應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械，包括利用納米技術(shù)設(shè)計(jì)制備的結(jié)構(gòu)型、固化型、游離型、以及未含納米材料的醫(yī)療器械，它們都可以通過改變其特性來提高生物學(xué)活性，并且可以有效地預(yù)防和治療感染。然而，由于某些原因，這些醫(yī)療器械在使用/植入時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)納米顆粒的產(chǎn)生[3]。

1.國內(nèi)外監(jiān)管進(jìn)展情況

1.1 國內(nèi)監(jiān)管進(jìn)展

2004 年，我國原國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于納米銀婦用抗菌器等產(chǎn)品分類界定的通知》首次出臺(tái)，將其劃歸Ⅱ類醫(yī)用器具，并在9月1 日開始實(shí)施，截止2006 年，已經(jīng)有10 個(gè)以納米級金屬材料制作的抗菌器品種被授予Ⅱ類醫(yī)用器具的認(rèn)可。盡管納米級復(fù)合材料具備許多優(yōu)異的性能，然而，隨著2006 年4 月11 日《有關(guān)納米生物材料類醫(yī)藥機(jī)械商品類別政策修改的通告》的出臺(tái)，這些藥物的使用范圍從Ⅱ類擴(kuò)展到Ⅲ類，因此，對于那些擁有納米生物材料的醫(yī)藥產(chǎn)品，必須加以嚴(yán)格的監(jiān)管，以確保其不會(huì)對健康造成不可挽回的損害，從而降低其對環(huán)境和公眾健康的危害。Ⅱ級注冊證的使用范圍是：生產(chǎn)、銷售、維護(hù)。如果Ⅱ級注冊證已經(jīng)過時(shí)，必須進(jìn)行Ⅲ級注冊，并遵守相應(yīng)的法律法規(guī)。此前已受理但還沒有審批的含有納米生物材料類的醫(yī)療器械，轉(zhuǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局按Ⅲ類醫(yī)療器械審批注冊。2012年8 月22 日，國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室發(fā)出食藥監(jiān)辦械[2012]105 號(hào)通知，《關(guān)于納米銀類產(chǎn)品重新注冊有關(guān)事宜的通知》，為把握和掌控納米材料類產(chǎn)品的安全性問題，國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心組織專家論證，明確了含有納米生物材料類的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審評要求，同時(shí)向相關(guān)企業(yè)發(fā)出補(bǔ)充資料通知，分別要求補(bǔ)充相關(guān)研究資料和驗(yàn)證資料，如細(xì)胞毒性和基因毒性的評價(jià)、納米材料的表征、生物相容性評價(jià)、質(zhì)量控制等方面。對于納米銀類產(chǎn)品，如果已經(jīng)按照第三類醫(yī)療器械申請重新注冊，企業(yè)應(yīng)當(dāng)在2014 年8 月31 日前按照補(bǔ)充資料通知的要求一次性補(bǔ)齊。屆時(shí)不能補(bǔ)充資料的，或者補(bǔ)充的資料仍不能符合安全性有效性要求的，不予注冊。由國家納米科學(xué)中心牽頭，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心和中國食品藥品檢定研究院于2020 年聯(lián)合組建的國家藥監(jiān)局納米技術(shù)產(chǎn)品研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室組建。2021 年，國家藥監(jiān)局在第二批監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃研究項(xiàng)目中，包含了納米醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究項(xiàng)目。在2022 年8 月23 日，國家藥品監(jiān)督管理局公開發(fā)表了針對使用納米技術(shù)的醫(yī)療設(shè)備的安全與有效性評估的指南，其中包含了對設(shè)備的分類、風(fēng)險(xiǎn)與收益的評估、以及對設(shè)備的安全性進(jìn)行評估的步驟。此外，還建議使用這種技術(shù)設(shè)備進(jìn)行有效性檢查，并采取多種檢查手段，如臺(tái)架檢查、體內(nèi)檢查、電腦仿真、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)等。這一部分提供了一個(gè)全面的評估方法，來衡量使用納米材料制造的醫(yī)療設(shè)備的效果。這個(gè)方法涵蓋了理化特性、生命周期、動(dòng)態(tài)試驗(yàn)、外源替代測試/ 電子模型仿真和臨床試驗(yàn)。

1.2 國外監(jiān)管進(jìn)展

2000 年，國家納米技術(shù)倡議的創(chuàng)立，使美國政府機(jī)構(gòu)在納米技術(shù)方面的研究，食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）啟動(dòng)了一項(xiàng)旨在增進(jìn)其納米技術(shù)科學(xué)知識(shí)的項(xiàng)目，以確保FDA的科學(xué)家準(zhǔn)備好應(yīng)對納米技術(shù)產(chǎn)品可能帶來的監(jiān)管挑戰(zhàn)，于2006 年成立了納米技術(shù)工作組，負(fù)責(zé)識(shí)別監(jiān)管方法，鼓勵(lì)持續(xù)開發(fā)采用納米技術(shù)的創(chuàng)新、安全、有效的FDA監(jiān)管產(chǎn)品。識(shí)別并推薦解決知識(shí)或政策差距的方法，使FDA能夠評估創(chuàng)新產(chǎn)品并保護(hù)公眾健康。同時(shí)也幫助評估FDA的各個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)對納米技術(shù)的現(xiàn)狀。2010年，美國FDA頒布的《行業(yè)最終指南：考慮FDA監(jiān)督商品能否涵蓋納米技術(shù)的應(yīng)用》（Considering Whether an FDA-Regulated Product Involves the Application of Nanotechnology）[4]，為美國FDA提供了5 份有關(guān)商品納米科技應(yīng)用領(lǐng)域的最終指南，并且這些指南也一直被持續(xù)更新，以確保美國FDA能夠有效地監(jiān)督商品納米技術(shù)的應(yīng)用。這份指南提供了一個(gè)完整的FDA納米技術(shù)商品監(jiān)督機(jī)制，旨在保障所使用的納米材料和相關(guān)產(chǎn)品的安全和有效性。它建議，只要符合兩個(gè)條件的物品，即它們的尺寸和形狀符合100nm的標(biāo)準(zhǔn)，并且它們的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)反映它們的尺寸和形狀，從而使它們符合FDA的標(biāo)準(zhǔn)。2018年，美國FDA公開了一份關(guān)于納米材料的遺傳毒性評價(jià)指南，該指南涵蓋了各種形式的納米粒子，無論是其物理、化學(xué)特征還是生物活動(dòng)，其粒徑均<1μm（1000nm）[5]。

2006 年，歐洲標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)建立了一個(gè)全球性的機(jī)構(gòu)，以確保Ⅲ類醫(yī)療器械的有效性和安全性，該機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)研究和評估各種納米級顆粒、成分或部件，以確保它們不會(huì)被釋放到患者的器官、組織、細(xì)胞或分子中。歐盟于2010 年啟動(dòng)了3個(gè)針對納米材料的REACH 執(zhí)行項(xiàng)目，旨在分析物質(zhì)和混合物分類、標(biāo)簽和包裝監(jiān)管納米材料的信息要求、化學(xué)品安全評估、納米物質(zhì)鑒定等。2011 年發(fā)布了《歐洲委員會(huì)關(guān)于納米材料的定義》（European Commission Definition of a Nanomaterial）2015 年發(fā)布《醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料潛在健康影響的確定》（Guidance on the Determination of Potential Health Effects of Nanomaterials Used in Medical Devices），為了更好地保護(hù)患者的安全，全球監(jiān)管部門頒布了第一個(gè)關(guān)于使用納米技術(shù)的指南，以便為生產(chǎn)者提供有關(guān)該技術(shù)的參考，以便他們能夠更好地評估其可能帶來的健康影響[6,7]。2017 年3 月份，歐盟委員會(huì)正式發(fā)布了“歐盟納米技術(shù)政策框架”，其中包括了納米醫(yī)療器械的監(jiān)管要求和安全評估要求。該框架旨在為納米技術(shù)的立法與監(jiān)管提供全面的指導(dǎo)。

2.國內(nèi)外產(chǎn)品上市情況

2.1 國外產(chǎn)品上市情況

目前，美國與歐盟已經(jīng)有許多納米類醫(yī)療器械上市或正在接受FDA的評估。其中，具有代表性的包括：納米顆粒藥物輸送系統(tǒng)，該技術(shù)是將藥物包裹在納米尺度的粒子中，達(dá)到精準(zhǔn)治療的效果。已經(jīng)有許多納米顆粒藥物輸送系統(tǒng)被FDA批準(zhǔn)上市，例如Docetaxel （Taxotere）、Doxil （doxorubicin HCl liposome injection）等。納米藥物成像技術(shù)，該技術(shù)是利用納米材料的磁性、光學(xué)等特性實(shí)現(xiàn)對患者體內(nèi)病變區(qū)域的成像。目前，一些針對腫瘤病變的納米藥物成像技術(shù)已經(jīng)在臨床應(yīng)用階段，例如C nanoshells、Quantum dots等。納米探針技術(shù)，該技術(shù)是利用納米粒子的光學(xué)、磁性等特性對特定疾病標(biāo)志物進(jìn)行檢測。目前，許多納米探針技術(shù)正在研究開發(fā)中，例如利用納米金粒子技術(shù)對人類免疫缺陷病毒進(jìn)行檢測。美國的阿比韋公司推出的“Titanoceram”納米植入物已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)，該產(chǎn)品主要應(yīng)用于人工髖關(guān)節(jié)等領(lǐng)域。法國的雅培公司研究開發(fā)出的納米抗菌技術(shù)，則可廣泛應(yīng)用于醫(yī)療設(shè)備、醫(yī)用材料等領(lǐng)域[8-10]。盡管美國與歐盟納米類醫(yī)療器械市場在不斷增長，但是由于納米技術(shù)的應(yīng)用仍面臨一些風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)，如生物相容性問題、長期安全性問題等，F(xiàn)DA與歐盟在批準(zhǔn)這些納米類醫(yī)療器械上市時(shí)十分謹(jǐn)慎[11]。

2.2 國內(nèi)產(chǎn)品上市情況

2004 年，我國的納米材料醫(yī)療器械首次推出，以納米銀為基礎(chǔ)的抗菌類產(chǎn)品占據(jù)了大部分的份額；而到了2006年，這一類型的藥物的銷售額達(dá)到了驚人的水平，達(dá)到了56%，此外，還推出了一種新型的醫(yī)學(xué)建筑材料，即由氫化磷灰石/ 聚酰胺66 組成的骨充填材料。自2007 年以來，已經(jīng)有50 種已經(jīng)獲得Ⅱ類醫(yī)療器械認(rèn)可的納米材料產(chǎn)品正在尋求再次獲得Ⅲ類認(rèn)可。然而，目前僅剩下一種已經(jīng)通過認(rèn)可的納米材料，即由氫化磷灰石/ 聚酰胺66 組成的復(fù)合型骨充填材料，尚無法再次獲得認(rèn)可。根據(jù)“納米/Nano”的相關(guān)信息，可以看到，目前國內(nèi)上市的納米藥物包括：使用銀離子制成的護(hù)膚膏、使用銀離子填補(bǔ)的牙膏、使用銀離子、量子點(diǎn)、磁性微粒、磁性膠粒等的體外實(shí)驗(yàn)藥物。目前，國內(nèi)在開發(fā)一種新型的納米防護(hù)服，它能夠滿足GB19082-2009《醫(yī)用一次性使用防護(hù)服技術(shù)要求》的要求，旨在幫助醫(yī)療從業(yè)者更好地與存在傳播風(fēng)險(xiǎn)的病毒、細(xì)菌、病毒殘留物和污染源保持距離，從而起到保護(hù)和隔絕的效果。這款產(chǎn)品的獨(dú)特之處體現(xiàn)在它的外層采用了高科技的納米材料層，而內(nèi)層則采用了高科技的殺菌層，這些層分別由棉布、純棉府綢、二氧化肽層以及銀離子層組成。當(dāng)它穿著這款產(chǎn)品的時(shí)候，它的外層可以有效地阻擋飛沬的濺射、黏附，以及滲透到內(nèi)層，即便只有極少量的細(xì)菌侵入，它們?nèi)匀豢梢员粴⒕鷮铀?，最終由富含銀的抗菌離子將細(xì)菌消滅。通過查詢藥監(jiān)局網(wǎng)站，了解應(yīng)用納米類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊情況，并選取了較有代表性的16 家納米類醫(yī)療器械企業(yè)進(jìn)行問卷調(diào)研。收到反饋15 份（2 家企業(yè)定為非納米產(chǎn)品）；1 家企業(yè)未反饋（企業(yè)破產(chǎn)）；13 家企業(yè)有效問卷。

調(diào)研的9 家納米類無源醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)中，涉及產(chǎn)品14 個(gè)，其中已經(jīng)上市產(chǎn)品8 個(gè)，退市產(chǎn)品1 個(gè)，正在申報(bào)或正在研發(fā)中的產(chǎn)品5 個(gè)。見圖1。

目前，共有8 種新型產(chǎn)品投放市場，涵蓋了6 家公司，包括納米銀敷料、1 種貼片以及1 種新型的醫(yī)療納米羥基磷灰石/聚酰胺66 復(fù)合骨充填材料，見表1。

目前，市場上最多的是納米銀醫(yī)用敷料產(chǎn)品，有6 個(gè)。該產(chǎn)品由粘貼層、抗菌層、離型紙組成。為了減少創(chuàng)面粘連，可在抗菌層上復(fù)合一層醫(yī)用網(wǎng)狀聚乙烯膜；為了增加吸水性，也可在抗菌層上復(fù)合一層吸水層，主要適用于用于傷口創(chuàng)面，輔助減少創(chuàng)面感染。盡管這類產(chǎn)品的注冊證上已經(jīng)注明了延續(xù)前的必要性，但仍有必要補(bǔ)充納米銀顆粒脫落率和釋放動(dòng)力學(xué)驗(yàn)證資料，以確保其在人體最大使用面積和累計(jì)使用時(shí)間上的安全性，并且為了更深入地探索納米銀的體內(nèi)代謝機(jī)制，應(yīng)當(dāng)選擇合適的動(dòng)物模型來進(jìn)行研究。還需要關(guān)注相關(guān)領(lǐng)域動(dòng)態(tài)，探索研究納米銀的安全閾值、納米銀的吸收、代謝途徑和方式以及納米銀在組織中的蓄積存在形式等。為了確?；颊叩陌踩枰獙λ谢颊哌M(jìn)行定期隨訪，特別是關(guān)注可能導(dǎo)致生殖/ 發(fā)育毒性、神經(jīng)毒性和致癌性的不良事件。將定期匯總隨訪報(bào)告，并將相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以便在繼續(xù)接受治療時(shí)提供參考。

3.原因分析

當(dāng)前應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品上市不多，原因主要集中在以下幾個(gè)方面：①由于當(dāng)前的原材料市場發(fā)展水平較低，加之對于工藝技術(shù)的缺乏，以及對于納米材料的安全有效性的缺乏，使得這些產(chǎn)品一旦投放使用，就會(huì)存在較大的風(fēng)險(xiǎn)；而且，由于納米材料具備獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，它們的理化性質(zhì)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、代謝動(dòng)力學(xué)都會(huì)發(fā)生變異，研發(fā)較為復(fù)雜。②目前納米材料醫(yī)療器械產(chǎn)品整體還處在探索階段，申報(bào)周期相對較長，且得到批準(zhǔn)的產(chǎn)品較少；國內(nèi)納米材料基礎(chǔ)研究還有待深入，在醫(yī)療器械應(yīng)用研究相對薄弱，臨床實(shí)用化轉(zhuǎn)化力度不足，且納米類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審批可能周期過長，存在投資收益比不匹配。③該類產(chǎn)品的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不成熟，法規(guī)文件相對不完善；應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械大部分是三類產(chǎn)品，產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)相對較高；因其生物安全性問題等，國家對該類產(chǎn)品的監(jiān)管更加嚴(yán)格。

4.建議

①對已上市產(chǎn)品，嚴(yán)格追溯控制，掌握終端去向，加嚴(yán)不良事件監(jiān)測，將上市后數(shù)據(jù)與上市前審批互動(dòng)，重視不良事件的收集、分析，如有必要企業(yè)可以對生物安全性進(jìn)一步研究。加強(qiáng)對應(yīng)用納米材料類產(chǎn)品廣告宣傳的監(jiān)管，防止企業(yè)炒作概念，炒作療效。②對于未上市產(chǎn)品，在安全性尚未明確的情況下，加強(qiáng)對該類產(chǎn)品申報(bào)的審評審批。注重產(chǎn)品安全有效性研究，如在體內(nèi)代謝及最終去向的基礎(chǔ)研究、材料在產(chǎn)品宣稱的預(yù)期用途中發(fā)揮的功效及相關(guān)驗(yàn)證；納米材料對人體的長期安全性研究、納米材料釋放風(fēng)險(xiǎn)、生物安全評價(jià)研究等。③進(jìn)一步制定和完善應(yīng)用納米材料類醫(yī)療器械的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，定期對企業(yè)、審評檢查人員等開展相關(guān)培訓(xùn)，提升企業(yè)研發(fā)能力和風(fēng)險(xiǎn)防控能力、提高政府部門的審評能力和監(jiān)管水平。

來源：中國醫(yī)療器械信息