?

　　臨床試驗(yàn)得出正確的結(jié)論需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)，雙盲隨機(jī)平行對(duì)照臨床試驗(yàn)仍是證據(jù)等級(jí)最高的原始研究。根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（2018年第6號(hào)）（下稱(chēng)《原則》），隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可使臨床試驗(yàn)影響因素在試驗(yàn)組和對(duì)照組間的分布趨于均衡，保證研究者、評(píng)價(jià)者和受試者均不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評(píng)價(jià)偏倚，被認(rèn)為可提供高等級(jí)的科學(xué)證據(jù)，通常被優(yōu)先考慮。但《原則》中也提及了對(duì)于某些醫(yī)療器械，此種設(shè)計(jì)的可行性受到器械固有特征的挑戰(zhàn)。

　　對(duì)于治療類(lèi)器械來(lái)說(shuō)，其中最具有挑戰(zhàn)性的是雙盲設(shè)計(jì)，因?yàn)樵诤芏嗲樾蜗拢谄餍导跋鄳?yīng)治療方式的固有特征，完成的設(shè)盲是不可行的。當(dāng)試驗(yàn)器械和對(duì)照器械存在明顯不同時(shí)，難以對(duì)研究者設(shè)盲，例如脊柱手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)，試驗(yàn)產(chǎn)品和對(duì)照產(chǎn)品的外觀存在明顯不同。因此，建議盡量對(duì)受試者設(shè)盲，并采用第三方盲法評(píng)價(jià)（如中心閱片室、中心實(shí)驗(yàn)室、評(píng)價(jià)委員會(huì)等）和盲態(tài)數(shù)據(jù)審核。

　　對(duì)于對(duì)照的選擇，也是重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題。對(duì)照的選取原則如下：

　　1）有產(chǎn)品指導(dǎo)原則有相關(guān)規(guī)定以指導(dǎo)原則要求為準(zhǔn)；
　　2）治療類(lèi)產(chǎn)品，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的國(guó)內(nèi)已上市同類(lèi)產(chǎn)品；
　　3）如無(wú)上述同類(lèi)產(chǎn)品或同類(lèi)產(chǎn)品獲取困難、以及其他合理理由，選擇盡可能相似的產(chǎn)品；
　　4）如無(wú)上述產(chǎn)品，可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法；
　　5）對(duì)于診斷器械（不含體外診斷試劑），對(duì)照需采用診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或已上市同類(lèi)產(chǎn)品；
　　6）優(yōu)先選擇應(yīng)用較為廣泛的對(duì)照產(chǎn)品。

　　對(duì)于體外診斷試劑，由于其固有的特點(diǎn)，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)與醫(yī)療器械（不包含按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑）有所不同，新發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》（2021年第72號(hào)）根據(jù)在臨床試驗(yàn)過(guò)程中試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果對(duì)受試者的影響，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)主要包括兩種設(shè)計(jì)類(lèi)型：觀察性研究和干預(yù)性研究。

　　觀察性研究中對(duì)比方法的選取如下：

　　1）一般情形下采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究（臨床參考標(biāo)準(zhǔn)可能是一種方法，也可能是多種方法結(jié)合）；
　　2）亦可采用已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比較研究；
　　3）有時(shí)還需要同時(shí)采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)和境內(nèi)已上市同類(lèi)產(chǎn)品；
　　4）如無(wú)上述適當(dāng)方法，選擇目前公認(rèn)、合理的方法。

　　具體而言，對(duì)照（對(duì)比）產(chǎn)品/方法的尋找途徑如下：

　　1）通過(guò)查詢(xún)技術(shù)審評(píng)中心等網(wǎng)站獲取產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則；
　　2）通過(guò)藥監(jiān)局官網(wǎng)查詢(xún)已上市同類(lèi)產(chǎn)品，判斷其是否為同類(lèi)產(chǎn)品，主要關(guān)注其原理及適用范圍/預(yù)期用途；
　　3）通過(guò)藥監(jiān)局官網(wǎng)、《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》以及相關(guān)產(chǎn)品綜述尋找相似產(chǎn)品，相似產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途應(yīng)包含試驗(yàn)產(chǎn)品，但工作原理可略有不同；
　　4）通過(guò)查閱文獻(xiàn)了解標(biāo)準(zhǔn)治療方法/臨床參考標(biāo)準(zhǔn)；
　　5）通過(guò)查閱文獻(xiàn)，收集各產(chǎn)品/方法臨床療效和安全性數(shù)據(jù)，優(yōu)先選擇已得到臨床公認(rèn)且具有可比性的產(chǎn)品/方法；
　　6）中心調(diào)研，了解目前廣泛使用產(chǎn)品/方法；
　　7）申辦方根據(jù)產(chǎn)品特性選擇對(duì)照產(chǎn)品/方法，并最終確認(rèn)。

　　參考資料：

　　1）《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號(hào)）：對(duì)于治療類(lèi)產(chǎn)品，選擇陽(yáng)性對(duì)照時(shí)，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類(lèi)產(chǎn)品。如因合理理由并不能采用已上市同類(lèi)產(chǎn)品，可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽(yáng)性對(duì)照，其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法。對(duì)于診斷類(lèi)器械，對(duì)照需采用診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或已上市同類(lèi)產(chǎn)品。

　　2）《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第72號(hào)）：
　　一般情形下，觀察性研究中，采用試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究，評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果與受試者目標(biāo)狀態(tài)的相關(guān)性，臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)一般包括臨床靈敏度和臨床特異度等。
　　對(duì)于境內(nèi)已有同類(lèi)產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)亦可采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類(lèi)產(chǎn)品（對(duì)比試劑）進(jìn)行比較研究的方法，評(píng)價(jià)兩種方法檢測(cè)結(jié)果的一致性，評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括陽(yáng)性符合率、陰性符合率等。
　　為了更加全面地評(píng)價(jià)體外診斷試劑的臨床性能，臨床試驗(yàn)中有時(shí)需要將與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究和與境內(nèi)已上市同類(lèi)產(chǎn)品的比較研究相結(jié)合，對(duì)產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，從而支持有關(guān)預(yù)期用途的所有聲稱(chēng)內(nèi)容。
　　作者：xw.Zhong&m.Tian