咱們很多做體外診斷試劑研發(fā)注冊的朋友，可能會遇到這樣一種情況：自己公司辛辛苦苦研發(fā)了一個(gè)新試劑，用的是全新的檢測方法學(xué)（比如別人都用化學(xué)發(fā)光法，咱用的是全新的生物傳感器技術(shù)），一看產(chǎn)品屬于國家發(fā)布的《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》（以下簡稱“目錄”）里的產(chǎn)品，心里挺高興，覺得能省掉麻煩的臨床試驗(yàn)了。但同時(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然屬于同品種（檢測同一個(gè)項(xiàng)目，比如血清葡萄糖），國內(nèi)已經(jīng)有其他方法學(xué)的產(chǎn)品上市了，自己的是“全新方法學(xué)”。這時(shí)候，問題就來了：我這個(gè)新方法學(xué)的試劑，真的能免臨床試驗(yàn)嗎？如果能免，那在證明產(chǎn)品安全有效時(shí)，能不能拿市場上已有的、不同方法學(xué)的產(chǎn)品來做對比呢？這兩個(gè)問題，在注冊申報(bào)中非常關(guān)鍵，直接關(guān)系到申報(bào)路徑和資料準(zhǔn)備。別擔(dān)心，咱們國家藥監(jiān)局發(fā)布的權(quán)威文件，對這些問題有明確的規(guī)定。下面，我就結(jié)合這些規(guī)定，一步步給大家講清楚。

一、 全新方法學(xué)的試劑是否免于臨床試驗(yàn)？

答案是：可以免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

聽起來可能有點(diǎn)意外，方法都全新了還能免臨床？關(guān)鍵在于您提到的那個(gè)前提條件：該檢測試劑屬于《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》中的產(chǎn)品。這個(gè)“目錄”是國家藥監(jiān)局基于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)、成熟度等因素綜合評估后發(fā)布的，目的是優(yōu)化審評審批流程。

只要您的產(chǎn)品符合目錄中對該產(chǎn)品的描述（比如檢測項(xiàng)目、預(yù)期用途等），即使您采用了全新的方法學(xué)，它仍然屬于目錄涵蓋的范圍。目錄本身通常“無特殊說明時(shí)不區(qū)分方法學(xué)”。 也就是說，目錄的免臨床資格，主要看產(chǎn)品是不是目錄里描述的那個(gè)東西（檢測什么、用來干嘛），而不是具體怎么做出來的（方法學(xué)）。只要您的產(chǎn)品被目錄覆蓋了，那么按規(guī)定，它就有資格申請免于臨床試驗(yàn)。

不過，免臨床不代表不需要做臨床評價(jià)。免臨床只是說不用像傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)?zāi)菢釉诙嗉裔t(yī)院招募大量受試者進(jìn)行復(fù)雜研究。取而代之的是，您需要按照專門的技術(shù)指導(dǎo)原則，完成一份詳實(shí)的臨床評價(jià)報(bào)告。這份報(bào)告的核心，就是要用非臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，充分證明您的產(chǎn)品是安全、有效的，能滿足它宣稱的預(yù)期用途。

這份臨床評價(jià)工作，必須嚴(yán)格遵循國家藥監(jiān)局發(fā)布的《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥監(jiān)局通告2021年第74號）的要求來進(jìn)行。 這是最核心的法規(guī)依據(jù)。所以，總結(jié)一下：全新方法學(xué)不是障礙，只要產(chǎn)品在目錄內(nèi)，就可以免臨床，但必須按《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》完成臨床評價(jià)。

二、 能否將已上市同品種產(chǎn)品（方法學(xué)不同）作為對比試劑？

答案是：可以，并且是推薦的主要途徑之一。

既然免臨床了，但還要做臨床評價(jià)來證明產(chǎn)品性能，那怎么證明呢？最主要的一個(gè)方法，就是拿您的試劑（咱們叫它“待評價(jià)試劑”或“考核試劑”）和已經(jīng)在國內(nèi)合法上市的產(chǎn)品（叫“對比試劑”）做頭對頭的比較，也就是“方法學(xué)比對研究”。

這里大家最關(guān)心的就是：對比試劑必須和我的方法學(xué)一樣嗎？不一樣行不行？法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則給出了非常明確的答案：對比試劑不強(qiáng)制要求要和考核試劑方法學(xué)或檢驗(yàn)原理一致。

也就是說，您的試劑用的是全新的生物傳感器法，而市場上已有的產(chǎn)品用的是傳統(tǒng)的化學(xué)發(fā)光法或者酶法，只要這個(gè)已有的產(chǎn)品滿足以下幾個(gè)關(guān)鍵條件，它就可以被選作您的對比試劑：

1.境內(nèi)已經(jīng)取得上市許可：這是硬性要求。對比試劑必須是在中國境內(nèi)已經(jīng)獲得醫(yī)療器械注冊證并上市銷售的產(chǎn)品。您需要提供這個(gè)對比試劑的境內(nèi)注冊信息（如注冊證號）和說明書作為依據(jù)。

2.與待評價(jià)試劑具有相同的預(yù)期用途：這是核心。預(yù)期用途包括檢測什么項(xiàng)目（被測物）、用在什么樣本類型（血清、血漿、尿液等）、用來診斷/監(jiān)測/預(yù)后什么疾病或狀態(tài)、適用人群是什么。簡單說，就是兩者在說明書里寫的“是干什么用的”要完全一致。

3.對于定量試劑，對比試劑與待評價(jià)試劑的檢測結(jié)果應(yīng)具有相同的計(jì)量單位或二者之間的計(jì)量單位可相互轉(zhuǎn)化：因?yàn)槟嵌吭噭┖?，比較的是具體的數(shù)值結(jié)果。這就要求兩個(gè)試劑檢測結(jié)果的單位得一樣（比如都是 mmol/L），或者能通過公認(rèn)的換算關(guān)系準(zhǔn)確轉(zhuǎn)換（比如一個(gè)是 mg/dL，另一個(gè)是 mmol/L，但兩者有明確的換算系數(shù)）。這樣才能放在一起進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，看數(shù)值偏差有多大。

4.優(yōu)先選擇與待評價(jià)試劑檢測結(jié)果偏差較小的試劑，不建議選擇性能劣于待評價(jià)試劑的作為對比試劑：這條是指導(dǎo)性的最佳實(shí)踐。選對比試劑時(shí)，盡量挑那些臨床上公認(rèn)性能比較好的、質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。如果對比試劑本身性能就比較差（比如精密度不好、線性范圍窄），用它來比，即使您的試劑很好，也可能因?yàn)閷Ρ仍噭┑摹巴侠邸倍@得結(jié)果不夠理想，增加了評價(jià)難度和風(fēng)險(xiǎn)。所以，選一個(gè)“好對手”很重要。

因此，回到您的問題，即使國內(nèi)已上市的同品種產(chǎn)品用的是不同方法學(xué)，只要它滿足上述四個(gè)條件（特別是境內(nèi)上市、相同預(yù)期用途、計(jì)量單位匹配），它就可以被選作您這個(gè)全新方法學(xué)試劑的對比試劑，用于方法學(xué)比對研究。這是法規(guī)明確允許且鼓勵(lì)的方式。當(dāng)然，您也可以選擇與參考測量程序/診斷準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較（如果適用且可行），但選擇已上市產(chǎn)品作為對比試劑通常是更實(shí)際、更常見的做法。

三、 總結(jié)與關(guān)鍵操作要點(diǎn)

針對您公司研發(fā)的基于全新方法學(xué)、但屬于《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》的二類定量檢測試劑盒：

1.免臨床資格：產(chǎn)品在目錄內(nèi)，即可免于進(jìn)行傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)。

2.臨床評價(jià)要求：必須嚴(yán)格按照國家藥監(jiān)局《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第74號通告）的要求，完成臨床評價(jià)工作。

3.對比試劑選擇（核心）：可以且通常需要選擇境內(nèi)已上市的同品種產(chǎn)品作為對比試劑進(jìn)行方法學(xué)比對研究。對比試劑不強(qiáng)制要求要和考核試劑方法學(xué)或檢驗(yàn)原理一致，但需滿足以下條件：

（1）境內(nèi)已經(jīng)取得上市許可；

（2）與待評價(jià)試劑具有相同的預(yù)期用途；

（3）對于定量試劑，對比試劑與待評價(jià)試劑的檢測結(jié)果應(yīng)具有相同的計(jì)量單位或二者之間的計(jì)量單位可相互轉(zhuǎn)化；

（4）優(yōu)先選擇與待評價(jià)試劑檢測結(jié)果偏差較小的試劑，不建議選擇性能劣于待評價(jià)試劑的作為對比試劑。

4.方法學(xué)比對實(shí)施：確定了合適的對比試劑后，需精心設(shè)計(jì)并執(zhí)行方法學(xué)比對研究。這包括：

（1）樣本要求：選擇能代表預(yù)期適用人群、覆蓋檢測范圍（特別是醫(yī)學(xué)決定水平附近）、包含可能干擾因素的臨床樣本。根據(jù)指導(dǎo)原則，對于定量試劑，通常建議至少納入100例有效樣本。樣本類型需與申報(bào)一致。

（2）試驗(yàn)過程：應(yīng)進(jìn)行編盲、隨機(jī)檢測，設(shè)立合理的試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間（考慮日間變異），并貫穿內(nèi)部質(zhì)量控制。

（3）數(shù)據(jù)分析：對離群值進(jìn)行合理處理，選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法（如Passing-Bablok回歸、Bland-Altman分析等）評價(jià)兩者的一致性/偏倚，判斷是否滿足預(yù)設(shè)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

5.評價(jià)報(bào)告：最終形成完整的臨床評價(jià)報(bào)告，清晰描述待評價(jià)試劑與對比試劑的比對情況、試驗(yàn)過程、數(shù)據(jù)分析和結(jié)論，證明待評價(jià)試劑的安全有效性。

記住，雖然免臨床減輕了負(fù)擔(dān)，但臨床評價(jià)工作絲毫不能馬虎。特別是選擇對比試劑時(shí)，務(wù)必嚴(yán)格核查其是否符合四個(gè)關(guān)鍵條件，并確保方法學(xué)比對研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。吃透《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，是順利完成這類產(chǎn)品注冊申報(bào)的關(guān)鍵。