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　　為了避免病人和醫(yī)生在評(píng)價(jià)治療結(jié)果時(shí)的主觀因素和偏倚以及安慰劑效應(yīng)，以便獲得可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，臨床試險(xiǎn)常常要采用盲法進(jìn)行。設(shè)盲（blinding）是指將試驗(yàn)藥物和對(duì)照品（安慰劑或陽(yáng)性對(duì)照藥）均以密碼或代號(hào)表示，全部試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)病人和/或研究者均保持未知，并由專人或小組保存密碼的內(nèi)容，除非受試病人發(fā)生危急情況或安全需要時(shí)，否則直到全部試驗(yàn)結(jié)束后才公開(kāi)密碼一破盲（unblinding）或揭盲。為此，在設(shè)盲時(shí)要將試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品（有效已知藥品或安慰劑）在劑型、外觀、顏色和味道上保持完全一致。在英文文獻(xiàn)中 blinding有時(shí)也會(huì)用 masking這個(gè)詞代替，尤其是針對(duì)眼科治療藥物的試驗(yàn)。

　　盲法試驗(yàn)常用的有兩種：單盲（single blinding）和雙盲（double blinding），更嚴(yán)格的對(duì)照試驗(yàn)要用到三盲（triple blinding），在對(duì)照藥物和試驗(yàn)藥物劑型或外觀不同時(shí)，還要用到雙盲雙模擬技術(shù)。下面來(lái)具體介紹單盲、雙盲、三盲和破盲。

　　一、單盲

　　單盲是指受試者不知道自己用的是試驗(yàn)藥物還是對(duì)照品，但研究者卻清楚。

　　單盲的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)便易行，但顯然存在很大的缺陷，只是為便于研究者的觀察，卻很難彌補(bǔ)在試驗(yàn)的嚴(yán)格性方面帶來(lái)的損失。開(kāi)放試驗(yàn)或單盲試驗(yàn)由于某些不易控制的因素的干擾，常常會(huì)得到偏高的陽(yáng)性率。如給予精神分裂癥病人氯丙嗪后的有效率在23項(xiàng)單盲法試驗(yàn)中為60%，而在12項(xiàng)雙盲法試驗(yàn)中僅為38%。再如，據(jù)統(tǒng)計(jì)在文獻(xiàn)報(bào)告的72項(xiàng)抗精神病藥品的臨床試驗(yàn)中，開(kāi)放性試驗(yàn)獲得的陽(yáng)性率為83%，而雙盲對(duì)比試驗(yàn)陽(yáng)性率僅為25%。

　　二、雙盲

　　雙盲是指受試者和研究者都不知道受試者用的什么藥。

　　在雙盲試驗(yàn)中，申辦者通常會(huì)提供給研究者一套隨機(jī)密封代碼并在試驗(yàn)方案中注明破盲的方法和執(zhí)行破盲的人員，一且發(fā)生緊急情況，允許對(duì)個(gè)別受試者破盲而了解其所接受的治療，此過(guò)程必須在病例報(bào)告表上記錄井說(shuō)明理由，然現(xiàn)在已經(jīng)有如“抽彩卷”那樣復(fù)雜的扣碼方式，但把密碼密封在信封內(nèi)仍是最常用的方法，除非絕對(duì)需要，研究者絕不可以隨便打開(kāi)隨機(jī)碼，如果密碼被打開(kāi)了，必須立即通知負(fù)責(zé)試驗(yàn)的監(jiān)查員，而且這個(gè)受試者也必須退出該試驗(yàn)，所有被打開(kāi)的密碼信封都應(yīng)在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)送還申辦者。

　　應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是：盡管從理論上講雙盲是可靠的，但是，在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中有時(shí)也存在一些困難，不能確保“真正”的雙盲。例如，有些藥物可能會(huì)存在一些特殊的味道，病人服用后可能會(huì)和安慰劑區(qū)別開(kāi)來(lái)，盡管兩者的劑型和顏色、外觀做的完全一致，再如，有時(shí)物理檢查結(jié)果（如血液的測(cè)量）或化驗(yàn)結(jié)果（血糖測(cè)定），甚至某些藥品的代謝產(chǎn)物在尿液中的顏色可能會(huì)給研究人員以啟示，從而破壞了雙盲的嚴(yán)密性，可見(jiàn)，如何在臨床試驗(yàn)中確保雙盲的嚴(yán)格性是非常重要的，應(yīng)在研究計(jì)劃中預(yù)先規(guī)定。

　　三、三盲

　　有時(shí)，為了進(jìn)一步改善雙盲的效果，也會(huì)用到三盲試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中，不僅對(duì)受試者和研究者設(shè)盲，而且試驗(yàn)的其他有關(guān)人員，包括臨床試驗(yàn)的監(jiān)查員、研究助理及統(tǒng)計(jì)人員也不清楚治療組的分配情況。

　　在三盲試驗(yàn)中，由于統(tǒng)計(jì)人員也不清楚設(shè)盲的情況，為了進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，就會(huì)涉及兩次揭盲的情況。在將所有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)并經(jīng)過(guò)核查，確證準(zhǔn)確無(wú)誤后首先將數(shù)據(jù)鎖定，然后進(jìn)行第一次揭盲，即首先將所有的病例分為A、B兩組，但哪一組是試驗(yàn)組，哪一組是對(duì)照組并不清楚。然后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，待A組和B組分析數(shù)據(jù)出來(lái)后，再第二次揭盲，即明確A和B分別代表試驗(yàn)組還是對(duì)照組。

　　相比較而言，單盲比開(kāi)放試驗(yàn)要好，但最嚴(yán)格的試驗(yàn)還是應(yīng)當(dāng)采用雙盲或三盲進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)指出，盡管開(kāi)放試驗(yàn)不夠嚴(yán)格，但在導(dǎo)向試驗(yàn)或危及生命的疾病患者或罕見(jiàn)的疾病，如狂犬病或醫(yī)學(xué)道德不允許設(shè)盲的情況下仍需采用該方法。

　　四、提前破盲

　　盲法試驗(yàn)一般在試驗(yàn)結(jié)束進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)才揭盲。但是，為了保障受試者的安全，在緊急情況下，例如發(fā)生嚴(yán)重不良事件且又不能判斷與試驗(yàn)藥物是否有關(guān)、過(guò)量服藥、與合并用藥產(chǎn)生嚴(yán)重的藥物相互反應(yīng)等，急需知道服用了何種藥物而決定搶救方案時(shí)，需要提前破盲。

　　因此，在試驗(yàn)開(kāi)始前，申辦者除了保存一套完整的隨機(jī)密碼（盲底）外，應(yīng)當(dāng)向研究者提供一套密封的盲底備用，在遇到有受試者發(fā)生上述緊急情況時(shí)可對(duì)該受試者進(jìn)行緊急破盲。破盲后要及時(shí)記錄提前破盲的時(shí)間、原因和執(zhí)行破盲的人員（簽字），同時(shí)盡快通知監(jiān)查員（申辦者）。

　　需要注意的是，破盲一定是發(fā)生了嚴(yán)重的不良事件，但是，如果已確定該嚴(yán)重不良事件與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)，那么就不一定是屬于需要破盲的緊急情況。試驗(yàn)者因個(gè)人理由面提前退出試驗(yàn)并不需要破盲，更不能因好奇心或其他原因（例如為了改善試驗(yàn)結(jié)果）而提前破盲。

　　一旦提前破盲，該受試者一般就不應(yīng)繼續(xù)參加研究，且其試驗(yàn)數(shù)據(jù)通常不能用于療效的評(píng)價(jià)分析，但是仍要列入安全性分析數(shù)據(jù)集。對(duì)受試者還應(yīng)做好及時(shí)的治療和保護(hù)。

　　補(bǔ)充：

　　一、樣本量

　　物理化學(xué)變化往往容易測(cè)量，這是因?yàn)槠浣Y(jié)果可嚴(yán)格重復(fù)。例如，一段金屬棒在每次加熱到一定的溫度時(shí)，測(cè)得的膨脹長(zhǎng)度總是相同的。另一段同長(zhǎng)度的同種金屬在加熱到相同的溫度時(shí)，測(cè)得的膨脹長(zhǎng)度也是相同的，但是生物變化和藥品的療效卻并非如此簡(jiǎn)單?；加型N疾病的不同病人對(duì)同種藥物治療的表現(xiàn)可能大不相同，而同一病人在不同時(shí)間的表現(xiàn)也可能大相徑庭。對(duì)藥品而言，沒(méi)有“總是（always）”或“從不（never）”。這就是新藥需要正規(guī)的臨床試驗(yàn)而且必須在雙盲對(duì)照的條件下得到足夠的樣本量（sample size）即病例數(shù)的主要原因之一。

　　臨床試驗(yàn)必須有足夠的把握度（power）來(lái)檢測(cè)不同治療間的差異。樣本應(yīng)當(dāng)足夠大，才能夠?qū)λ岢龅膯?wèn)題做出可靠的回答。一個(gè)臨床試驗(yàn)的樣本量的大小是由研究的目的、反映研究目的的研究假設(shè)和由此導(dǎo)出的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)所確定的。

　　臨床試驗(yàn)樣本量必須能夠滿足藥品監(jiān)督管理部門的法規(guī)要求，更要能夠滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。

　　我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定了化學(xué)藥各期臨床的最低病例數(shù)，分別為：Ⅰ期，20~30例；Ⅱ期，不少于100例；Ⅲ期，不少于300例（試驗(yàn)組）；Ⅳ期，不少于2000例。但對(duì)避孕新藥有特殊的要求。生物制品的試驗(yàn)組的病例數(shù)為：Ⅰ期，20~30例；Ⅱ期，100~500例；Ⅲ期，200~1000例。

　　法規(guī)要求的病例數(shù)可以是最低病例數(shù)，但僅僅滿足法規(guī)要求是不夠的，因此需要采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定。

　　確切地講，臨床試驗(yàn)的樣本量應(yīng)當(dāng)指完成試驗(yàn)后的樣本數(shù)目，而不是進(jìn)入試驗(yàn)的病例數(shù)。在制訂研究計(jì)劃時(shí)必須考慮到入選和完成的病例數(shù)之間可能存在較大的差異及試驗(yàn)過(guò)程中病例可能脫落的情況。

　　二、雙盲雙模擬技術(shù)

　　利用安慰劑可以使以雙盲的方式比較兩種外觀不同劑型不同的藥品的臨床試驗(yàn)得以進(jìn)行。

　　例如，假設(shè)要比較一種劑型為片劑的藥品和另一種劑型為膠囊的藥品，為了使試驗(yàn)按雙盲的方式進(jìn)行，病人每次服藥時(shí)，必須要同時(shí)服一片藥片和一粒膠囊，被分配用藥片治療的病人（甲組）每次要服一片活性藥片和一粒安慰劑膠囊，而分配用膠囊治療的病人（乙組）則每次要服一片安慰劑藥片和一?；钚阅z囊。

雙盲雙模擬技術(shù)示例

　　利用該技術(shù)可以使病人和研究者均不知道每個(gè)病人得到的是何種治療。該技術(shù)常用于對(duì)照臨床試驗(yàn)中，稱為雙盲雙模擬技術(shù)。

摘自北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社出版
《藥物臨床試驗(yàn)與GCP實(shí)用指南》