?

　　現(xiàn)在國內(nèi)已經(jīng)有倫理委員會要求susar遞交前需要進(jìn)行破盲。由于在國內(nèi)現(xiàn)行的管理規(guī)范及指導(dǎo)原則中[1, 2]，未明文規(guī)定遞交給倫理委員會的信息是否需要揭盲，目前并無官方的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

　　對于這一要求，我的思考是：可以向倫理委員會遞交破盲的SUSAR報告，而倫理也應(yīng)當(dāng)協(xié)助申辦者完成試驗的盲態(tài)維持工作。但基于當(dāng)前臨床試驗環(huán)境，需要仔細(xì)斟酌在這一改革中投入的資源能收獲多少回報。

　　對于倫理委員會而言，獲得揭盲的SUSAR報告可以更好地監(jiān)測試驗的SUSAR信息，有助于保護(hù)受試者的權(quán)益、安全；可以將對照藥物的SUSAR進(jìn)行排除，避免誤判，從而更準(zhǔn)確地評估試驗藥物安全性。

　　但對于申辦者而言，新增倫理作為破盲信息接收人，一方面會在研究中心增加獲知非盲信息的人員，給試驗的盲態(tài)維持帶來挑戰(zhàn)；另一方面，新建立的破盲遞交環(huán)節(jié)需要進(jìn)行質(zhì)量控制及質(zhì)量保證；此外，這也是對大多數(shù)臨床試驗藥物警戒計劃、盲態(tài)維持計劃的偏離（在當(dāng)前的實踐中，倫理委員會屬于盲態(tài)角色，不能接受非盲信息）。

　　申辦者會需要對特定臨床試驗，乃至公司層級的管理文件進(jìn)行更新。因此向倫理委員會發(fā)送揭盲SUSAR報告目前在國內(nèi)僅處于起步階段，尚沒有成熟的流程及經(jīng)驗可以參考。

　　向倫理委員會報告SUSAR并不違反相關(guān)規(guī)定，也有相應(yīng)的理論進(jìn)行支撐，只是這：

　　1.各國監(jiān)管機構(gòu)（FDA、EMA、CDE等）都要求SUSAR提交前進(jìn)行揭盲。監(jiān)管機構(gòu)要求審閱破盲SUSAR報告的理由及原因，同樣適用于各倫理委員會。

　　盲態(tài)遞交環(huán)節(jié)中的陽性對照藥組或安慰劑組SUSAR報告，稀釋了倫理的審評資源，不利于提高倫理監(jiān)管工作的質(zhì)量和效率，另外也可能讓倫理委員會對試驗藥物的安全性判斷產(chǎn)生偏移。

　　以下引用國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心老師在2020年發(fā)表的一篇文章《我國藥物臨床試驗期間可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)快速報告存在的問題及報告要求》[3]。需要注意這是2020年時的數(shù)據(jù)，在2022年新發(fā)布的《常見問題及建議》中已經(jīng)不存在以下兩個問題[4]：

　　2.4 誤將陽性對照藥或安慰劑組的個例報告遞交藥審中心

　　2.4.1存在問題

　　將臨床試驗中陽性對照藥組或安慰劑組的個例快速報告遞交藥審中心，導(dǎo)致藥審中心開展安全性評估監(jiān)測工作效率降低。

　　2.4.2分析思考

　　SUSAR快速報告的目的是對于臨床試驗期間的藥物安全性進(jìn)行動態(tài)評估及風(fēng)險控制。因此，應(yīng)將試驗藥物的SUSAR報告藥審中心，以便于藥審中心開展IND申報審批藥物的臨床試驗期間的風(fēng)險監(jiān)管。

　　而陽性對照藥為已上市藥品，我國對于已上市藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測職責(zé)隸屬于藥品評價中心(國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心)，因此，作為陽性對照藥的已上市藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)，可向藥品評價中心(國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心)報告；也可根據(jù)E2A相關(guān)規(guī)定，告知已上市藥品的生產(chǎn)商。安慰劑組的個例事件，不需進(jìn)行快速報告。總之，陽性對照藥或安慰劑組的個例不需向藥審中心進(jìn)行快速報告。

　　2.5 未進(jìn)行個例破盲而按照SUSAR進(jìn)行報告

　　2.5.1 存在問題

　　按照SUSAR進(jìn)行報告，但未實施個例破盲，尚不明確組別。

　　2.5.2 分析思考

　　在藥物臨床試驗期間，申請人和/或研究者判斷與試驗藥物肯定相關(guān)或可疑的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申請人應(yīng)按照SUSAR進(jìn)行快速報告。因此，SUSAR報告的前提條件之一是病例使用了試驗藥物。

　　根據(jù)E2A，如果事件是嚴(yán)重、新發(fā)的且可能與藥物有關(guān)的話，“在保持盲態(tài)的狀況下通知有關(guān)機構(gòu)是不恰當(dāng)?shù)牟⒖赡苷`導(dǎo)”；因此，對于嚴(yán)重不良事件/不良反應(yīng)，應(yīng)盡可能進(jìn)行全面、深入分析，在必要時進(jìn)行個例破盲，以進(jìn)一步評估風(fēng)險，但整體試驗仍保持盲態(tài)，對研究結(jié)果進(jìn)行分析和闡述的人員仍保持盲態(tài)。

　　2.遞交破盲報告至倫理委員會廣泛適用于歐洲藥品管理局的管理范圍，申辦者可參考國外的經(jīng)驗建立相應(yīng)遞交環(huán)節(jié)。雖然中國與FDA沒有要求，但歐洲藥品管理局要求向適用成員國的倫理委員會提交破盲SUSAR報告（Document 52011XC0611(01)，章節(jié)7.11.1，條目111和114）[5, 6]。

　　目前約有22個國家的倫理委員會要求提交非盲的安全性報告[7]，例如比利時就是此類國家之一[8]。

　　3.對于需要重點關(guān)注安全性事件的臨床試驗中，往往已建立獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（DMC）與數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會（DSMB），定期對臨床試驗的進(jìn)展、安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點進(jìn)行評估，并向申辦者建議是否繼續(xù)、調(diào)整或者停止試驗。

　　這類部門作為申辦者設(shè)立的獨立的具有相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗的專家組，可獲得的相關(guān)參考資料更為廣泛細(xì)致，對于試驗藥物的參考安全信息（Reference Safety Information）理解更為深入。倫理委員會需要很多時間與精力才能較好地對安全性事件完成審查。

　　但倫理委員會同時負(fù)責(zé)多個臨床試驗的審查工作，職責(zé)眾多，且工作強度普遍很高，在安全性事件的管理上投入的精力不一定能獲得足夠回報，將相關(guān)資源投入在研究者教育、知情同意的培訓(xùn)上可能收獲更大。

　　4.為實現(xiàn)臨床試驗的盲態(tài)保持，倫理委員會僅能在最小范圍內(nèi)授權(quán)人員獲得破盲信息，且獲得破盲信息的人員應(yīng)當(dāng)回避相應(yīng)的臨床試驗工作。

　　當(dāng)倫理委員會在破盲SUSAR報告審查后需要研究中心/試驗采取相應(yīng)措施時，如何在保持盲態(tài)的情況下有效傳達(dá)審查意見及要求是個充滿挑戰(zhàn)的過程。

　　此外，破盲SUSAR遞交環(huán)節(jié)的建立也并不容易，需要考慮多個方面：

　?。?）破盲文件的遞交流程是否有明確規(guī)定及書面的操作流程指導(dǎo)
　　（2）遞交的流程及系統(tǒng)是否有足夠的保障，如：遞交環(huán)節(jié)是否清晰簡潔（避免盲態(tài)成員參與，減少中間環(huán)節(jié)）、倫理的SUSAR管理系統(tǒng)是否有相應(yīng)的資格認(rèn)定及核驗證書（受控的訪問權(quán)限、登錄超時、數(shù)據(jù)完整性、稽查軌跡等進(jìn)行考察）
　?。?）遞交破盲信息后，該破盲信息在中心是否受控（可查看到揭盲信息的人員是否具有相應(yīng)資質(zhì)、該人員是否與試驗無關(guān)、破盲信息是否會被擴散）

　　以上就是關(guān)于是否可以給倫理發(fā)送破盲SUSAR報告的相關(guān)思考了。謝謝大家的閱讀。

　　1.《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》.
　　https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200426162401243.html.

　　2.《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》.
　　https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210513151827179.html.

　　3.李艷蓉、裴小靜、胡洋平、陳方、楊策、王海學(xué), 我國藥物臨床試驗期間可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)快速報告存在的問題及報告要求. 中國臨床藥理學(xué)雜志, 2020. 36(21): p. 5.

　　4.劉敏, 裴小靜, and 王海學(xué), 我國藥物臨床試驗期間可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)快速報告的常見問題及建議. 中國藥物警戒, 2022. 19(2): p. 176.

　　5.Communication from the Commission — Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use ( ‘CT-3’ ).
　　https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:52011XC0611(01).

　　6.Breaking the Blind in Clinical Trials & Reporting to Health Authorities, Investigators & IRBs/Ethics Committees.
　　https://lifesciencescare.hcltech.com/blog/breaking-the-blind-in-clinical-trials-reporting-to-health-authorities-investigators-irbsethics-committees/.

　　7. Global SUSAR Distribution: Lack Of Regulatory Harmony Puts Trials At Risk.
　　https://www.clinicalleader.com/doc/global-susar-distribution-lack-of-regulatory-harmony-puts-trials-at-risk-0001.

　　8. New circular 586 on the reporting of adverse events observed in clinical trials and submission of annual safety reports. https://www.famhp.be/en/news/news_circulaire_586.
　　來源：煎茶員日記