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　　引言：兒童作為一個(gè)特殊的群體，其生理機(jī)能和成年人顯著不同，兒童臨床研究涉及的問題遠(yuǎn)比成人臨床研究復(fù)雜的多。兒童被賦予了太多的關(guān)注，加之產(chǎn)品研發(fā)周期長(zhǎng)，推進(jìn)難度高，投入高，風(fēng)險(xiǎn)高，病患數(shù)量少，市場(chǎng)容量小，法規(guī)政策也相對(duì)保守等諸多因素，導(dǎo)致大部分企業(yè)對(duì)兒童疾病領(lǐng)域望而卻步，這也正是兒童專用藥/器械匱乏的根本原因。為兒童獲得最佳治療的方法是通過專門為兒童設(shè)計(jì)的研究。近幾年，藥監(jiān)局陸續(xù)推出了系列兒童臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，隨著深化審評(píng)審批鼓勵(lì)創(chuàng)新意見的推進(jìn)，國(guó)家也陸續(xù)出臺(tái)了相關(guān)政策，鼓勵(lì)和支持兒童專用藥/器械的研發(fā)。

　　最近有機(jī)會(huì)參與了一項(xiàng)兒童醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，發(fā)現(xiàn)與成年人臨床試驗(yàn)相比，兒童臨床試驗(yàn)特別需要關(guān)注的倫理學(xué)的考量，這里跟大家分享一下幾點(diǎn)體會(huì)。

　　一、范疇

　　首先需要說明一下兒童的范圍：
　?、賴?guó)際《兒童權(quán)利公約》指出：兒童系指18歲以下的任何人，除非對(duì)其適用之法律規(guī)定成年年齡低于18歲；
　?、谖覈?guó)民法通則指出：十八周歲以上的公民是成年人，具有完全民事行為能力；
　?、畚覈?guó)《未成年人保護(hù)法》中也明確指出：未成年人是指未滿十八周歲的公民。
　　由此可見，18周歲以下者均視為兒童。

　　兒童臨床試驗(yàn)指在0～18歲人群中開展的，以研究干預(yù)手段的有效性或安全性等為研究目的，采用現(xiàn)代物理學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)和心理學(xué)等方法，對(duì)兒童的生理、心理、病理現(xiàn)象以及疾病的病因、預(yù)防、診斷、治療和康復(fù)等進(jìn)行研究的活動(dòng)。

　　二、設(shè)計(jì)原則

　　考慮兒童生長(zhǎng)發(fā)育處于快速變化階段，受試人群應(yīng)優(yōu)先考慮在年長(zhǎng)的兒童中開展，年齡能選大就不選小，在滿足試驗(yàn)療效和安全性評(píng)價(jià)要求的前提下，盡可能遵循“樣本量最小、標(biāo)本最少、痛苦最小”的原則。對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)估，應(yīng)特別是那些在成人試驗(yàn)中不常被考慮的風(fēng)險(xiǎn)，如恐懼、疼痛、與父母家庭分離、對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響等。

　　三、父母/法定監(jiān)護(hù)人的知情同意

　　1、知情同意的對(duì)象

　　試驗(yàn)前必須獲得他們父母/法定監(jiān)護(hù)人的知情同意（即監(jiān)護(hù)人版知情同意），事先約定好是需要同時(shí)取得父母雙方知情同意，還是僅需獲得一方知情同意，或是否允許法定監(jiān)護(hù)人知情同意，以及是否允許在未獲得父母/法定監(jiān)護(hù)人知情同意時(shí)即可開始的緊急狀況下的試驗(yàn)。

　　這里建議為了避免后期可能的糾紛，保證更好地方案依從性，建議同時(shí)獲取父母雙方的知情同意，若其中一方因故無法現(xiàn)場(chǎng)知情，建議可以通過郵件/微信/短信/授權(quán)書等方式獲得對(duì)方的同意，若雙方無法達(dá)成一致意見，建議尊重反對(duì)方的意見。

　　注意需要同時(shí)留存好父母/法定監(jiān)護(hù)人的有效身份證件及關(guān)系證明（如戶口簿復(fù)印件）、授權(quán)書等資料。

　　2、知情同意的內(nèi)容設(shè)計(jì)

　　監(jiān)護(hù)人版知情同意書的語言采用通俗易懂的文字表述，符合大眾的理解和接受能力，語句長(zhǎng)度適中，符合初中及以上文化程度非醫(yī)學(xué)專業(yè)成年人理解水平，試驗(yàn)涉及的相關(guān)醫(yī)學(xué)術(shù)語應(yīng)有具體解釋。內(nèi)容與成人知情同意的大抵相同，可以參考成人知情同意書模塊和參研醫(yī)院的模板，此不贅述。但需要著重表達(dá)出兒童特性的部分，如對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育、身體和心理不適的影響。

　　四、兒童的知情同意

　　1、知情同意的對(duì)象

　　近些年關(guān)于“受試者兒童知情同意”的呼聲越來越高，可以明確的是，只要兒童的認(rèn)知、理解和判斷能力達(dá)到一定程度，對(duì)兒童進(jìn)行知情同意是必要的，但是目前關(guān)于知情同意的年齡界限還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有幾個(gè)文件可以參考一下：

　　《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》指出——我國(guó)民法通則第十二條規(guī)定不滿10周歲的未成年人是無民事行為能力人，由他的法定代理人代理民事活動(dòng)。因此，在我國(guó)，通常10周歲以上（含10周歲）的兒科人群應(yīng)參與知情同意并簽署知情同意書。需要注意的是，對(duì)于一些特殊疾病，如智力認(rèn)知發(fā)育障礙，能否參與或簽署知情同意取決于能力而不僅是年齡。在決定兒科受試者本人是否參與或簽署知情同意時(shí)，應(yīng)提出充分的依據(jù)，并由倫理委員會(huì)審核確定目標(biāo)受試者是否具有知情同意的資質(zhì)。

　　ICH E11指出——應(yīng)該以兒科受試者能夠理解的語言和措辭向他們?nèi)嫣峁┭芯康南嚓P(guān)信息。如果合適的話，兒科受試者應(yīng)該提供同意參與研究的意見（年齡由IRB/IEC決定，或與地方法律規(guī)定一致）。有正常成熟智力的受試者應(yīng)該親自在單獨(dú)設(shè)計(jì)的書面贊成表或知情同意書上簽名并標(biāo)注日期。在任何情況下，受試者都應(yīng)被告知，他們有拒絕參加研究或隨時(shí)退出研究的權(quán)利。

　　E11（R1）補(bǔ)充道——兒童拒絕同意或者撤消知情同意應(yīng)被尊重。在臨床研究過程中，隨著兒童年齡的增長(zhǎng)，逐漸的成熟和具備行為能力，可能需要重新評(píng)估兒童知情同意，尤其是那些長(zhǎng)期試驗(yàn)或者需要保留樣本的試驗(yàn)。在臨床研究過程中，當(dāng)兒童達(dá)到能夠表達(dá)同意與否的法定年齡，應(yīng)取得兒科受試者有關(guān)是否繼續(xù)參加試驗(yàn)的充分的知情同意。

　　操作時(shí)，筆者比較傾向于2019年發(fā)表的《兒童臨床試驗(yàn)倫理審查規(guī)范》（重慶標(biāo)準(zhǔn)）：根據(jù)《民法總則》規(guī)定“八周歲以上的未成年人為限制民事行為能力人，實(shí)施民事法律行為由其法定代理人代理或者經(jīng)其法定代理人同意、追認(rèn)，但是可以獨(dú)立實(shí)施純獲利益的民事法律行為或者與其年齡、智力相適應(yīng)的民事法律行為”。兒童臨床試驗(yàn)知情同意應(yīng)針對(duì)受試者法定監(jiān)護(hù)人和八周歲以上的未成年人受試者分別進(jìn)行。即：①受試者包含8周歲及以上兒童時(shí)，必須有監(jiān)護(hù)人和兒童版知情同意書； ②考慮當(dāng)代兒童認(rèn)知能力不斷提升的背景，為更好尊重兒童參與試驗(yàn)的意愿，研究包含6～8周歲（不含8周歲）學(xué)齡兒童時(shí)，建議有該年齡段知情同意書。③對(duì)認(rèn)知能力和理解能力較好的低齡受試兒童（8周歲）進(jìn)行知情同意，獲取口頭或書面的贊同； 有條件的可考慮獲取書面知情同意書。

　　另外，建議知情同意書按照年齡進(jìn)行分層設(shè)計(jì)：①學(xué)齡前（很難理解） ； ②6～8周歲（不含8周歲，可能部分理解） ； ③8～ 16周歲（能較好理解） ； ④16～18周歲（能理解） 。當(dāng)然實(shí)際執(zhí)行時(shí)還需要結(jié)合各醫(yī)院倫理委員會(huì)的意見。

　　2、知情同意的內(nèi)容設(shè)計(jì)

　　兒童版本的知情同意書設(shè)計(jì)的相關(guān)要素，應(yīng)該盡可能采用符合兒童年齡和理解水平的語言文字來描述，比如：多采用問答的模式；采取簡(jiǎn)短的語句；避免使用專業(yè)術(shù)語；配以插圖幫助理解。若兒童理解力較好可以口頭贊同，但是無書寫能力，這時(shí)可以采取錄音、錄像等直觀方式記錄。

　　需要說明的時(shí)，無論設(shè)多么成熟的兒童知情同意始終都是建立在完成父母/法定監(jiān)護(hù)人知情同意的基礎(chǔ)上的。

　　總之，保護(hù)兒童這一弱勢(shì)群體合法權(quán)益、尊重兒童意愿，平衡好兒童受試者的風(fēng)險(xiǎn)與受益，始終是臨床試驗(yàn)的倫理宗旨。在此也呼吁各界提高對(duì)兒童臨床試驗(yàn)的重視。企業(yè)作為首要責(zé)任人和受益人，更應(yīng)該主動(dòng)擔(dān)當(dāng)起這份社會(huì)責(zé)任，在整個(gè)產(chǎn)品開發(fā)周期都必須從倫理角度關(guān)注和分析兒童的受益和風(fēng)險(xiǎn)，這既是在保護(hù)受試者，更是在保護(hù)未來更廣泛的人群，同時(shí)也降低了企業(yè)自身的風(fēng)險(xiǎn)，維護(hù)了企業(yè)的形象。醫(yī)院和政府應(yīng)該加快推動(dòng)兒童臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的建立，完善兒童臨床試驗(yàn)監(jiān)管和指導(dǎo)體系，規(guī)范操作，進(jìn)一步優(yōu)化注冊(cè)審評(píng)審批制度、藥品/器械定價(jià)、招標(biāo)采購、醫(yī)保等市場(chǎng)準(zhǔn)入、延長(zhǎng)市場(chǎng)保護(hù)期等政策，為醫(yī)藥企業(yè)提供更加有力的支持，促進(jìn)兒童專用藥/器械的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展。
　　來源：小正醫(yī)學(xué)-Mayning