咱們聊聊醫(yī)療器械注冊(cè)中一個(gè)挺關(guān)鍵的評(píng)價(jià)項(xiàng)目——材料介導(dǎo)致熱性評(píng)價(jià)。簡(jiǎn)單說，就是要看看咱們用的醫(yī)療器械材料，會(huì)不會(huì)在使用過程中釋放出某些東西，讓人體產(chǎn)生發(fā)燒這類全身性的不良反應(yīng)。這個(gè)評(píng)價(jià)直接關(guān)系到產(chǎn)品的安全性，馬虎不得。國(guó)家有明確的標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)范這個(gè)評(píng)價(jià)過程，最主要的就是GB/T 16886.1-2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)告訴我們，哪些器械必須做這個(gè)評(píng)價(jià)，以及怎么做比較合適。咱們就根據(jù)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，一步步梳理清楚評(píng)價(jià)的思路和方法。思途CRO在服務(wù)客戶過程中，也經(jīng)常需要協(xié)助完成這部分工作。

第一步 判斷你的產(chǎn)品需不需要評(píng)價(jià)

不是所有的醫(yī)療器械都必須做材料介導(dǎo)致熱性評(píng)價(jià)。GB/T 16886.1-2022標(biāo)準(zhǔn)里的表A.1給出了明確的范圍。簡(jiǎn)單記：如果你的產(chǎn)品只接觸人體完好的皮膚或者黏膜（比如口腔、鼻腔里面那層膜），那通?？梢圆挥脤ｉT評(píng)價(jià)材料介導(dǎo)致熱性。但是，只要產(chǎn)品接觸的部位超出了這個(gè)范圍，比如進(jìn)入了血管、接觸了破損的皮膚或黏膜、接觸了體內(nèi)組織或者體液（像手術(shù)器械、植入物、導(dǎo)管、注射器針筒等等），那就都得進(jìn)行這個(gè)評(píng)價(jià)。這是硬性要求，沒得商量。

第二步 選擇合適的評(píng)價(jià)方式

確定了你的產(chǎn)品需要評(píng)價(jià)材料介導(dǎo)致熱性，接下來就要選擇用什么方法來證明產(chǎn)品的安全性。標(biāo)準(zhǔn)提供了幾種主要途徑，不是上來就必須做動(dòng)物試驗(yàn)（熱原試驗(yàn)）的。

（1）方法一：和以前的產(chǎn)品比一比。 如果你公司或者市面上已經(jīng)有非常相似的、安全使用了很久的產(chǎn)品（稱為“既往產(chǎn)品”），那你可以把申報(bào)的新產(chǎn)品跟這個(gè)老產(chǎn)品做個(gè)詳細(xì)的對(duì)比分析。重點(diǎn)要比對(duì)材料構(gòu)成、生產(chǎn)工藝、供應(yīng)商這些可能影響生物相容性的關(guān)鍵點(diǎn)。如果能充分證明新產(chǎn)品和這個(gè)老產(chǎn)品在生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)上是“等同”的，也就是說，老產(chǎn)品沒出過致熱性問題，新產(chǎn)品各方面也差不多，那就可以認(rèn)為新產(chǎn)品的致熱性風(fēng)險(xiǎn)也是可控的。這時(shí)，提交詳細(xì)的對(duì)比分析報(bào)告，論證風(fēng)險(xiǎn)等同性，就能滿足要求。

（2）方法二：摸清材料的“底細(xì)”。 如果找不到合適的既往產(chǎn)品對(duì)比，或者想更全面地證明安全性，那就要對(duì)材料本身進(jìn)行深入分析了。這需要提供詳盡的資料：

（3）化學(xué)表征： 就是把原材料和最終做好的產(chǎn)品（終產(chǎn)品）里到底有哪些化學(xué)成分、含量多少，都檢測(cè)清楚、說明白。有點(diǎn)像給材料做個(gè)“成分體檢”。

（4）毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估： 基于化學(xué)表征的結(jié)果，分析這些已知的化學(xué)成分有沒有致熱性風(fēng)險(xiǎn)。這里有個(gè)重要參考，就是GB/T 16886.11《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第11部分：全身毒性試驗(yàn)》的附錄G，里面列舉了一些已知的可能引起致熱性反應(yīng)的物質(zhì)（比如某些內(nèi)毒素、特定的化學(xué)物質(zhì)）。如果你的材料里不含這類已知的“危險(xiǎn)分子”，并且通過毒理學(xué)評(píng)估認(rèn)為其他成分也沒這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，那么恭喜你，通常就可以不用再做專門的熱原試驗(yàn)了。提交這些化學(xué)表征和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告是關(guān)鍵。

第三步 發(fā)現(xiàn)了“可疑分子”怎么辦

在做化學(xué)表征和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的過程中，如果發(fā)現(xiàn)材料里含有以下兩種情況，那就不能直接下安全結(jié)論了：

1.含有“前科”物質(zhì)： 檢測(cè)出某些化學(xué)成分，是過去在其他醫(yī)療器械或材料中明確引起過致熱性反應(yīng)的。

2.發(fā)現(xiàn)了“陌生面孔”： 檢測(cè)出一些全新的化學(xué)成分或者物質(zhì)，以前沒人知道它們有沒有致熱性潛力的。

遇到這兩種情況，不能掉以輕心。需要對(duì)這個(gè)“可疑分子”（特定成分或物質(zhì)）進(jìn)行專門的致熱性潛力評(píng)價(jià)。這可能意味著需要設(shè)計(jì)特定的試驗(yàn)來研究這個(gè)成分。如果對(duì)這個(gè)成分的評(píng)價(jià)還不夠充分，或者評(píng)價(jià)起來太復(fù)雜，更直接的辦法就是對(duì)最終做好的產(chǎn)品（終產(chǎn)品）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的熱原試驗(yàn)。常見的動(dòng)物熱原試驗(yàn)方法可以參考各國(guó)藥典（如中國(guó)藥典）。這一步的目標(biāo)是直接驗(yàn)證產(chǎn)品整體會(huì)不會(huì)引起發(fā)熱反應(yīng)。

第四步 了解免做熱原試驗(yàn)的條件

大家肯定都關(guān)心，什么情況下可以不用做熱原試驗(yàn)？總結(jié)前面的方法：

（1）如果你的產(chǎn)品只接觸完好皮膚或黏膜，本身就不在強(qiáng)制評(píng)價(jià)范圍內(nèi)，自然不用做熱原試驗(yàn)。

（2）通過與既往產(chǎn)品詳細(xì)的對(duì)比分析，充分證明了生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)等同性，可以免做熱原試驗(yàn)。

（3）通過詳盡的原材料及終產(chǎn)品的化學(xué)表征，結(jié)合毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，明確證明產(chǎn)品中不含GB/T 16886.11附錄G列舉的已知致熱性物質(zhì)，并且評(píng)估認(rèn)為其他物質(zhì)也無致熱性風(fēng)險(xiǎn)，也可以免做熱原試驗(yàn)。

總結(jié)要點(diǎn)

評(píng)價(jià)產(chǎn)品材料介導(dǎo)致熱性，核心是依據(jù)GB/T 16886.1-2022標(biāo)準(zhǔn)。第一步先看產(chǎn)品接觸部位，超出完好皮膚和黏膜的都得評(píng)。評(píng)價(jià)方式優(yōu)先考慮風(fēng)險(xiǎn)等同性對(duì)比或化學(xué)表征加毒理評(píng)估。這兩種方法如果做扎實(shí)了，能證明安全，通常就能避免做動(dòng)物試驗(yàn)。最關(guān)鍵的，是如果在材料里發(fā)現(xiàn)了有“前科”的致熱物質(zhì)或者全新的、不知道底細(xì)的化學(xué)成分，那就必須對(duì)這個(gè)成分專門評(píng)價(jià)，或者干脆對(duì)最終產(chǎn)品做熱原試驗(yàn)。整個(gè)過程需要科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)支撐。思途CRO在協(xié)助企業(yè)準(zhǔn)備這些評(píng)價(jià)資料方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。