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　　關(guān)于醫(yī)療器械，特別是使用時須無菌的醫(yī)療器械，其生產(chǎn)中有不少過程需要實施確認，在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相應(yīng)的細則中對此也提出了明確的要求。然而，很多企業(yè)的過程確認是比較薄弱的，甚至是沒做過程確認就開始批量生產(chǎn)。為了給廣大企業(yè)一個拋磚引玉的參考，在此代表個人談?wù)勅绾巫鲞^程確認，本文所述不代表法規(guī)要求，也不代表標準做法，僅供溝通交流。

　　一、什么是過程確認（process validation）？

　　過程確認基本上就是日常我們所說的工藝驗證（process validation）。在GHTF/SG3/N99-10:2004 （第2版）中，對過程確認給出如下定義：提供客觀證據(jù)，證明過程（或工藝）將能連續(xù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定要求的結(jié)果或產(chǎn)品。換句話說，過程確認就是在一個過程或工藝被交付用于正式或批量生產(chǎn)銷售的產(chǎn)品之前，通過提供相應(yīng)證據(jù)如試驗結(jié)果、計算結(jié)果、對比分析等，證明該過程或工藝具備持續(xù)地生產(chǎn)符合要求的結(jié)果或生產(chǎn)合格產(chǎn)品能力；一般情況下，正式交付用于生產(chǎn)以后，還需要根據(jù)情況考慮再確認。

　　二、什么樣的過程需要確認？

　　關(guān)于什么樣的過程需要確認，ISO13485的7.5.2.1是這樣描述的：“當生產(chǎn)和服務(wù)提供過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗證時，組織應(yīng)對任何這樣的過程實施確認。這包括僅在產(chǎn)品使用或服務(wù)已交付之后問題才顯現(xiàn)的過程。”換種方式，可以用下圖判斷什么樣的過程需要確認（見GHTF/SG3/N99-10:2004（第2版）：

　　此處所指的“驗證”，是指通過檢驗、試驗、計算、對比分析等方法判定某過程（或工藝）的結(jié)果或產(chǎn)品是否合格。其實很多過程在日常生產(chǎn)過程中，企業(yè)通過對其結(jié)果或產(chǎn)品進行全部驗證然后才放行產(chǎn)品是不可行的，原因如下：

　　— 檢驗時，對產(chǎn)品是破壞性的；
　　— 檢驗活動很耗時；
　　— 檢驗的成本很高。

　　對這樣的過程，因此企業(yè)應(yīng)在該過程（或工藝）被交付用于正式或批量生產(chǎn)銷售的產(chǎn)品之前，通過提供相應(yīng)證據(jù)如試驗結(jié)果、計算結(jié)果、對比分析等，證明該過程（或工藝）具備持續(xù)地生產(chǎn)符合要求的結(jié)果或生產(chǎn)合格產(chǎn)品能力，從此日常生產(chǎn)時即使不全部驗證，也能判定該過程生產(chǎn)合格產(chǎn)品的能力是符合要求的。企業(yè)如果對這樣的過程不進行確認，此時應(yīng)提供對該過程風險分析和風險評估的證據(jù)，且評估結(jié)果時該過程有關(guān)的風險很低，低至可以接受。

　　具體判定哪些過程需要確認時，可以采納下面的流程方法：

　　a）首先，確定生產(chǎn)流程，畫出流程圖，注意確保和實際生產(chǎn)流程是一致的。
　　b）然后，針對每一個過程（工序）按照上圖逐一判定過程（工序）形成的結(jié)果能否全部驗證或經(jīng)濟地驗證。
　　c）最后，做出決策。如不能驗證，應(yīng)對該過程（工序）實施確認；或重新設(shè)計產(chǎn)品和（或）工藝，采用能驗證的過程。

　　注：如能驗證，企業(yè)應(yīng)在日常生產(chǎn)中安排相應(yīng)的驗證。

　　根據(jù)上面所述，不難判定，對醫(yī)療器械產(chǎn)品，如下過程均需要進行確認：

　　—滅菌過程
　　— 潔凈室環(huán)境控制
　　—無菌加工過程
　　— 無菌包裝封口過程
　　— 制水過程
　　— 冷凍干燥過程
　　— 熱處理過程
　　— 電鍍過程
　　— 產(chǎn)品清潔
　　— 線路板焊接
　　— 塑料注塑成型
　　— 電腦軟件控制的過程（如數(shù)控加工）

　　三、過程確認的五個要素

　　按照ISO13485，試用時，過程確認包括如下五個要素，下面代表個人談?wù)剬@五個要素的理解。

　　1. 為過程的評審和批準所規(guī)定的準則

　　此處的“準則”是指過程的結(jié)果和產(chǎn)品需要達到的質(zhì)量要求或合格判定標準，必要時包括過程能力準則。舉例：無菌產(chǎn)品的內(nèi)包裝袋的封口過程，其熱封的產(chǎn)品質(zhì)量要求包括封口強度、封口處的阻菌性、封口寬度、封口處外觀如無褶皺等，過程能力要求CPk大于1。

　　2. 設(shè)備的認可和人員資格的鑒定

　　眾所周知，影響生產(chǎn)或服務(wù)過程結(jié)果或產(chǎn)品的五個要素是人、機、料、法、環(huán)。首先應(yīng)根據(jù)過程特點和重要程度，確定所需的人員和設(shè)備以及對它們的要求，在采購設(shè)備后和隨后的使用過程中應(yīng)對設(shè)備是否符合要求進行鑒定，并對人員能力進行鑒定；然后，嘉峪檢測網(wǎng)建議根據(jù)具體的物料特性和環(huán)境的影響，確定適當?shù)墓に?，至于如何根?jù)物料特性和環(huán)境的影響確定什么樣的工藝是合適的，可在下面的確認方法和程序中予以描述。

　　3. 使用特定的程序和方法

　　所謂“確認程序和方法”，是指如何實施確認的具體流程和方法，所謂流程，即先做什么后做什么，所謂方法是指怎么做。通常，不同的過程，確認的流程和方法是不同的，企業(yè)應(yīng)針對需要確認的特定的過程，策劃具體的實施流程和方法。

　　4.記錄的要求

　　記錄的作用，主要表現(xiàn)為：記錄是證據(jù)，一方面證明做了什么，另一方面證明做的怎么樣，是否需要改進。因此對過程確認，應(yīng)保留相關(guān)記錄，以證明做了過程確認，并能根據(jù)記錄判定過程確認做的怎么樣，是否達到企業(yè)所策劃的結(jié)果的能力。

　　記錄至少應(yīng)包括：人員鑒定、設(shè)備鑒定、計量設(shè)備校準、用料描述和確認、工藝參數(shù)、檢驗結(jié)果、數(shù)據(jù)分析結(jié)論等。

　　5. 再確認

　　經(jīng)過確認的過程，在使用一段時間以后，適當時應(yīng)考慮實施再確認。通常，下列情況時應(yīng)考慮實施再確認：

　　— 產(chǎn)品質(zhì)量有問題或趨勢不好，且調(diào)查分析表明與該過程（工序）有關(guān)時；

　　— 影響產(chǎn)品質(zhì)量的人、機、料、法、環(huán)的任一因素發(fā)生變更時；

　　— 即使沒有明顯的質(zhì)量問題和明顯的變化因素，通常潛在的變化總是存在的，為防止日積月累的變化對產(chǎn)品質(zhì)量造成不可接受的影響，通常還應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量的趨勢分析，以及設(shè)備的維護和保養(yǎng)，每隔一段時間進行再確認。

　　當出現(xiàn)上述情況時應(yīng)考慮再確認，至于再確認的范圍和程度，可基于對上述情況的評審做出決策，一般情況下，評審的結(jié)果可能是只需要進行部分確認活動。例如，只是操作人員發(fā)生了變化，只需要對人員資格和操作的符合性進行確認即可。

　　四、過程確認的實施

　　1、組成確認小組

　　毫無疑問，應(yīng)由具有相關(guān)知識的人員承擔確認活動，往往是一組人，因此應(yīng)首先識別需要具備哪些知識的人員的參與，例如，策劃和熟悉生產(chǎn)工藝的人員；如果有相應(yīng)的國際或國家標準，應(yīng)包括熟悉該標準的人員。此外，一般情況下，實施確認時還會涉及到設(shè)備的使用和維護保養(yǎng)、產(chǎn)品質(zhì)量檢驗、法規(guī)要求等，故一般還應(yīng)包括設(shè)備操作人員、設(shè)備維護保養(yǎng)人員、質(zhì)量管理和控制的人員、法規(guī)工程師等。

　　如果綜合相關(guān)人員的知識還有欠缺，應(yīng)考慮先學(xué)習或培訓(xùn)。

　　2、制定詳細的確認方案或計劃

　　針對每一個需要確認的過程，都應(yīng)制定詳細的確認方案或計劃。我們可以將前面所述的過程確認的五個要素融入到確認方案或計劃中。

　　確認方案或計劃可包括如下內(nèi)容：

　　a）適用范圍
　　所謂適用范圍，是指適用于哪個過程的確認（或再確認）。由于擬確認的過程和其它過程相互作用或相互影響，因此，應(yīng)明確其前一個過程的輸出要求。如果擬確認的過程由多個子過程組成，還應(yīng)明確所包含的子過程及其邏輯順序關(guān)系。

　　b）確認小組成員的職責和權(quán)限
　　應(yīng)明確確認小組各成員的職責和權(quán)限，尤其應(yīng)確保各權(quán)限人員之間的獨立性和公正性，尤其是檢驗人員、評審人員，并應(yīng)明確批準人員。

　　c） 過程的結(jié)果或產(chǎn)品的放行準則。
　　參考前面過程確認的五個要素a）。

　　d） 確認所需的環(huán)境、其它設(shè)備和物質(zhì)的要求
　　例如，生產(chǎn)環(huán)境、檢驗試驗設(shè)備、檢驗物質(zhì)、工藝用料（包括工藝用水、清潔試劑、產(chǎn)品原料等）要求。

　　e）確認活動流程和具體方法
　　策劃確認方案時，應(yīng)詳細描述確認活動的工作流程和具體確認方法。

　　關(guān)于確認的工作流程，可以考慮按如下順序：

　　— 人員資格能力鑒定
　　— 確認環(huán)境的符合性（環(huán)境影響結(jié)果時適用）
　　— 確認檢驗試驗設(shè)備、檢驗物質(zhì)、工藝用水的符合性
　　— 確認產(chǎn)品原料組，選擇確認用原料。例如封口確認時，不同材質(zhì)小包裝袋應(yīng)劃分為不同組，同種材質(zhì)可以選擇規(guī)格最大和規(guī)格最小的小包裝袋進行確認試驗。
　　— 工藝設(shè)備的鑒定，包括設(shè)備的安裝鑒定、物理性能鑒定。
　　— 工藝篩選，即通過工藝參數(shù)設(shè)計和產(chǎn)品檢驗，包括樣本量多少和數(shù)據(jù)分析方法，確定最優(yōu)工藝參數(shù)。
　　— 對篩選認為最優(yōu)的工藝參數(shù)，在模擬實際生產(chǎn)條件下，進行工藝長期穩(wěn)定地生產(chǎn)合格產(chǎn)品的能力確認。

　　除滅菌過程的確認，有GB18279、GB18280等標準描述確認流程和方法外，其他需要確認的過程，目前還沒有國際或國內(nèi)標準描述如何確認，因此需要企業(yè)根據(jù)過程的特點、復(fù)雜性和重要程度，自行策劃和建立適當?shù)拇_認方法，只要能證明過程滿足企業(yè)預(yù)期策劃的結(jié)果的能力。

　　另外，需要說明一下，關(guān)于工藝確認，如果是已經(jīng)使用多年的老工藝，可以使用以往積累的制造、檢驗、監(jiān)控等歷史資料來執(zhí)行一部分確認（或再確認）工作，以證明該工藝生產(chǎn)合格產(chǎn)品的能力符合要求?？墒褂玫臍v史資料包括：生產(chǎn)批記錄（適當時包括原料、設(shè)備、工藝、環(huán)境等因素）、產(chǎn)品質(zhì)量信息（如試驗和檢驗結(jié)果、顧客反饋、現(xiàn)場故障報告、服務(wù)報告等），且這些歷史資料應(yīng)能通過數(shù)據(jù)分析得出適當?shù)慕Y(jié)論。如果歷史資料不能得出適當?shù)姆治鼋Y(jié)論，則不能完全依賴該歷史資料作為確認證據(jù)，可能還需要進行適當?shù)墓に囋囼灐?/p>

　　f）記錄的要求
　　參考前面過程確認的五個要素e）進行規(guī)定。

　　g）再確認的要求
　　參考前面過程確認的五個要素e）進行規(guī)定。

　　3、實施確認并保持記錄

　　按照確認方案或計劃，逐一落實相關(guān)活動，并保持相關(guān)記錄，然后經(jīng)過批準。

　　五、需確認過程的日?？刂?/h2>

　　對過程進行確認后，應(yīng)根據(jù)確認結(jié)果，形成日?？刂谱鳂I(yè)要求，包括：過程參數(shù)要求、過程監(jiān)測要求、過程設(shè)備及其操作要求、過程控制和監(jiān)測的人員要求。

　　然后，將該過程或工藝交付給生產(chǎn)部門用于正式或批量生產(chǎn)銷售的產(chǎn)品；日常生產(chǎn)時，應(yīng)對過程控制情況和監(jiān)測結(jié)果予以適當?shù)赜涗?，適用時包括：人、機、料、法（工藝參數(shù)）、環(huán)、檢驗或試驗結(jié)果等記錄。

　　六、再確認的實施

　　再確認和初次確認是類似的，上述描述均適用。也就是說，再確認同樣包括五個要素，需要制定再確認方案或計劃，然后按照計劃實施，并保留確認記錄。如果再確認表明設(shè)備不再適用，應(yīng)對設(shè)備進行維護、維修或更新，如果再確認表明工藝不再適用，應(yīng)根據(jù)再確認結(jié)果修改工藝作業(yè)指導(dǎo)書。