多中心臨床試驗是指由一個研究中心的主要研究者總負(fù)責(zé)，然后多個研究中心的研究者合作，按照同一個研究方案在不同的研究中心同時進(jìn)行的臨床試驗?，F(xiàn)在大家所接觸到的臨床試驗幾乎都是多中心臨床試驗。因為多個中心同時入組，可以在較短的時間內(nèi)入選到所需的病例數(shù)，這也是大家普遍的出發(fā)點，另一個重要的方面，便是多個中心入選的病例無論在病種病情分布等方面范圍比較廣，特別是對于我們這個幅員遼闊的大中國來說，和實際人群總體能保持較好的一致性，試驗結(jié)果和結(jié)論也更具代表性。這就涉及到統(tǒng)計上研究結(jié)果的推廣與應(yīng)用。這一點我們可以舉一個簡單的例子，大家都知道乙肝在中國主要有兩個基因型即B型和C型，而B型主要分布于南方，C型主要分布于北方；而在治療難易程度方面，C型比B型難治，因此進(jìn)行乙肝臨床試驗時，需要進(jìn)行多中心試驗，而中心的選擇也應(yīng)兼顧南方北方，如果我們只在南方的某個中心進(jìn)行試驗，則可能會使得入選病人大多為B型（易治）的，而最終對治療療效的評價也很可能會高估，試驗的結(jié)論也無法推廣到整個乙肝人群。

我們現(xiàn)在開展的國內(nèi)多中心臨床試驗基本上都是在國內(nèi)的各個研究中心進(jìn)行。其實，更典型的多中心臨床試驗應(yīng)該是那些global試驗，這些試驗的研究中心分布在不同的國家，入選病例也分布在不同的種族，所有這些都使最后的研究結(jié)論具有很好的代表性，也為研究結(jié)果的推廣與應(yīng)用提供了良好的依據(jù)，使得新藥的應(yīng)用更具廣義性。

多中心臨床試驗的開展，使得更多的研究者能有機會參與到臨床試驗過程中，他們可以集思廣益、精心合作來共同保證試驗的高質(zhì)量。但在這一點上，也是一把雙刃劍，如果各中心研究者能夠相互配合，博采眾長，那么可以大大提高臨床試驗的質(zhì)量，而由于研究者之間不統(tǒng)一，各自為政也成為臨床試驗的很大問題。

本文介紹生物統(tǒng)計之多中心臨床試驗，這里以問和答的形式，對多中心試驗中的一些常見問題，做一簡單介紹。

問題1：多中心臨床試驗中對每個中心的病人有最低數(shù)量的要求嗎？

回答：首先ICH E9中指出“應(yīng)避免各中心樣本數(shù)量相差懸殊以及個別中心的樣本數(shù)太少”。當(dāng)然我們應(yīng)盡可能做到各中心病例數(shù)相當(dāng)，但也會出現(xiàn)個別中心病例數(shù)較少的情況，此時比較普遍的意見也是不希望設(shè)置每個中心入組的最低病人數(shù)，因為如果一旦限定，則會使得那些入組比較慢的中心完成試驗的時間大大延長。在實際的統(tǒng)計分析過程中，如果出現(xiàn)病例數(shù)很少的中心，可能會造成一些統(tǒng)計分析方面的問題，這時我們可以把幾個中心進(jìn)行合并（pooling）起來進(jìn)行統(tǒng)計分析。在進(jìn)行中心合并時，很多情況下要根據(jù)中心病人的人口學(xué)特征，人口學(xué)特征相似的合并在一起。

問題2：在統(tǒng)計分析中怎樣進(jìn)行中心的合并（pooling）？

回答：統(tǒng)計分析中的中心合并已被統(tǒng)計界所廣泛接受。在具體操作方面，最理想的情況是把中心合并的原則明確地寫在研究方案里。但這一點很難做到，因為有時在研究方案撰寫時我們無法準(zhǔn)確預(yù)期中心入選病人的情況，這種情況下，我們最實際的方法是把采取的中心合并的策略寫在統(tǒng)計分析計劃書（SAP）里，而且必須在數(shù)據(jù)鎖定或揭盲前最終確定下來。

我們的目的是不要讓一個或兩個中心影響到整個的治療效果。因此，我們在進(jìn)行中心合并時，要遵循相似性，特別是在人口學(xué)特征方面的原則，比如在跨國多中心臨床試驗中，歐洲國家的中心可以合在一起。簡單地把那些病人較少的兩個或多個中心合在一起的方法是不恰當(dāng)?shù)摹?/p>

問題3：治療-中心交互作用（treatment-by-center interaction）是怎么產(chǎn)生的？

回答：我們在開展多中心臨床試驗時，各個研究中心在病人的人口學(xué)特征、醫(yī)療條件、醫(yī)療史等方面差別較大，這種研究中心之間的差別可能會導(dǎo)致各中心研究結(jié)果的不同，這時就會產(chǎn)生我們所謂的治療-中心交互作用。當(dāng)然治療-中心交互作用還來源于各中心執(zhí)行研究方案的不同以及不同的療效評價標(biāo)準(zhǔn)等，最常見的例子比如對應(yīng)答的評價標(biāo)準(zhǔn)，還有實驗室標(biāo)準(zhǔn)不同。

問題4：治療-中心交互作用（treatment-by-center interaction）對研究結(jié)果的影響？

回答：通常把治療-中心交互作用（treatment-by-center interaction）分為兩種：定量（quantitative）和定性（qualitative）。定量治療-中心交互作用是指各中心的研究結(jié)果的方向是一致的，比如都是A藥的療效大于B藥，這時只是各中心在數(shù)值上相差較大，這時其實就是個數(shù)量上不同的問題，按哲學(xué)上來說這時候是個量變，在這種情況下，有的統(tǒng)計學(xué)家就認(rèn)為通過中心之間合并數(shù)據(jù)（pooling data），這種交互作用不會嚴(yán)重影響到統(tǒng)計分析結(jié)果。定性治療-中心交互作用則是指各中心的研究結(jié)果的方向是不一致的，比如有的中心A藥的療效大于B藥，有的中心A藥的療效小于B藥，這時可就是原則性比較嚴(yán)重的問題，這時其實就是本質(zhì)不同的問題，按哲學(xué)上來說這時候是個質(zhì)變，此時這種交互作用會嚴(yán)重影響到統(tǒng)計分析結(jié)果。如果你還是對所有中心治療效果只做一個總體統(tǒng)計分析就可能會得到錯誤的結(jié)果，而且也是不夠的。在這種情況下，最好的辦法就是對治療-中心交互作用進(jìn)行具體的描述，并說明具體那個中心對交互作用的影響，這是一個復(fù)雜的過程。

問題5：多中心臨床試驗中怎么考慮中心的影響？

通常情況下，多中心臨床試驗的統(tǒng)計分析都應(yīng)把中心納入到統(tǒng)計模型中，特別是按中心進(jìn)行隨機化時。當(dāng)然在某些研究中，每個中心只有少數(shù)幾個病人時，此時中心對主要及次要變量的影響不會太大，在這種情況下，模型中包含中心是不合適的，否則可能會影響到比較的精確度，而且如果我們預(yù)期到每個中心只有有限的病人時，也沒有必要按中心進(jìn)行隨機化。

問題6：怎么樣處理治療-中心交互作用？

如果把交互作用不必要地納入到模型中，會降低主效應(yīng)檢驗的效能。正如ICH E9中所述，對多中心試驗中的治療組差異進(jìn)行統(tǒng)計檢驗時，應(yīng)該把中心效應(yīng)納入到統(tǒng)計分析模型中，而治療-中心交互作用則不應(yīng)納入模型中。其實在具體的統(tǒng)計分析中，我們現(xiàn)在通常的做法如下：

建立一個由治療、中心以及治療-中心交互作用在內(nèi)的統(tǒng)計模型，首先我們先計算交互作用的p值：

（1）如果p>0.1，那么則說明治療和中心間無交互作用，這時把治療-中心交互作用從模型中剔除，然后再進(jìn)行模型的統(tǒng)計分析；
　?。?）如果p<0.1，那么則說明治療和中心間存在著交互作用，這時就無法進(jìn)一步評估治療效應(yīng)了。接下來就要根據(jù)不同的情況，對不同中心的結(jié)果進(jìn)行描述和討論了，這便是一個比較麻煩的過程了。。。

本人在剛進(jìn)入這個行業(yè)不久時，便碰到中心與療效的交互作用，還有PPS集和FAS集的交互，這著實很讓人頭疼，要做很多其他工作。。。