臨床試驗作為新藥研發(fā)過程中的關鍵環(huán)節(jié)，對于評估藥物的有效性和安全性具有重要意義。為了確保試驗結果的可靠性和科學性，合理確定臨床試驗的病例數(shù)是至關重要的一步。本文旨在探討如何科學地確定臨床試驗的病例數(shù)，并結合相關法律法規(guī)和統(tǒng)計學原理給出具體指導。

必須同時參照兩個要求

臨床試驗收集受試人群中的療效/安全性數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計分析將基于主要評價指標的試驗結論推斷到與受試人群具有相同特征的目標人群。為實現(xiàn)樣本(受試人群)代替總體(目標人群)的目的，臨床試驗需要一定的受試者數(shù)量(樣本量)。樣本量大小與主要評價指標的變異度呈正相關，與主要評價指標的組間差異呈負相關。

臨床試驗開始前，相對科學的設置的病例樣本量，至關重要。樣本應最大程度地代表總體，在這個前提下樣本量不宜過大或過小，過大會造成浪費；過小又不容易發(fā)現(xiàn)差別。

那么，如何確定臨床試驗的病例數(shù)呢？

《藥品注冊管理辦法》附件2規(guī)定，臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求。也就是說，確定一個臨床試驗的病例樣本數(shù)量，必須同時滿足兩個要求：統(tǒng)計學的計數(shù)要求和硬性規(guī)定的最低病例數(shù)要求。

各期試驗的最低病例數(shù)要求

關于各期臨床試驗的最低病例數(shù)，我國還沒有統(tǒng)一的數(shù)量標準。目前大概有“藥一的教材”“藥綜教材”和“法規(guī)教材”三種說法。最為行業(yè)認可的，是原SFDA發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定的最低病例數(shù)?，F(xiàn)將原SFDA發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》的臨床試驗最低病例數(shù)要求附錄于下：

Ⅰ期：20～30例，生物利用度試驗為19～25例。

II期：按規(guī)定需進行盲法隨機對照試驗100對，即試驗藥與對照藥各100例共200例。

III期：300例?？稍囼灲M與對照組各100例（100對），另200例試驗藥進行開放試驗。

IV期臨床試驗：2000例。

那么，臨床試驗最低病例數(shù)的計算依據(jù)是什么呢？基本出于以下考慮：二期做100例能夠觀察到大于3%的不良反應，三期做300例能夠觀察到大于1%的不良反應，四期做2000例能夠觀察到罕見的（即小于1%）的不良反應，都是根據(jù)判斷藥物的安全性來計算的。

病例數(shù)的統(tǒng)計學要求

臨床試驗的病例數(shù)量首先必須不低于上述各期的最低要求，同時還需要符合統(tǒng)計學的要求。樣本量一般以臨床試驗的主要評價指標進行估算，需在臨床試驗方案中說明樣本量估算的相關要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計算方法（可參考下面所附樣本量估算公式的樣例）。確定樣本量的相關要素一般包括臨床試驗的設計類型和比較類型、主要評價指標的類型和定義、主要評價指標有臨床實際意義的界值、主要評價指標的相關參數(shù)(如預期有效率、均值、標準差等)、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤率以及預期的受試者脫落和方案違背的比例等。主要評價指標的相關參數(shù)根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本可行性試驗(如有)的結果來估算，需要在臨床試驗方案中明確這些估計值的確定依據(jù)。一般情況下，Ⅰ類錯誤概率α設定為雙側0.05或單側0.025，Ⅱ類錯誤概率β設定為不大于0.2，預期受試者脫落和方案違背的比例不大于0.2，申請人可根據(jù)產(chǎn)品特征和試驗設計的具體情形采用不同的取值，需充分論證其合理性。

估算試驗例數(shù)的常用公式為：

N=【P1×(1-P1)+P2×(1-P2)】/(P2-P1)2×F(α.β)

N=估算的應試驗病例數(shù)

P1=標準藥（對照藥）估算的有效率，假設P1=90%

P2=試驗藥預期優(yōu)于標準藥時的有效率，假設P2=95%

α=一類誤差（TypeIError）常定為0.05

β=二類誤差（TypeIIError）常定為0.10

綜上所述，確定臨床試驗的病例數(shù)是一個復雜而又精細的過程，需要綜合考慮法規(guī)要求和統(tǒng)計學原理。只有在滿足最低病例數(shù)要求的基礎上，進一步結合具體試驗的設計特點和預期目標，才能得出最優(yōu)的樣本量，從而確保臨床試驗的成功實施和結果的有效性。