原創(chuàng)：小藥丸

9月18日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布通告，出臺了《晚期非小細胞肺癌臨床試驗終點技術(shù)指導原則》，旨在規(guī)范和指導我國治療晚期非小細胞肺癌藥物的臨床試驗設(shè)計和終點選擇，提供可參考的技術(shù)規(guī)范?！对瓌t》所涉及的觀點代表了當前NMPA對晚期NSCLC臨床試驗設(shè)計和終點選擇的審評認識，適用于支持晚期NSCLC適應(yīng)癥注冊的臨床試驗設(shè)計及終點選擇，NMPA鼓勵研發(fā)從業(yè)人員探索科學創(chuàng)新的終點和試驗設(shè)計，并及時與NMPA的審評部門溝通和交流。

晚期非小細胞肺癌診療歷程

肺癌是中國和世界范圍發(fā)病率最高的癌癥，據(jù)統(tǒng)計，2015年中國新發(fā)肺癌病例約78.7萬人，死亡63.1萬人。其中，非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總體的85%。

早期肺癌患者預(yù)后較好，但由于肺癌確診時多數(shù)患者分期較晚，肺癌患者整體的五年生存率僅20%左右，生存率亟待提升，整個肺癌領(lǐng)域尚存在較大的臨床需求未被滿足。

從1997年EGFR抑制劑進入臨床到目前多個藥物一線治療地位的確立，經(jīng)歷了20多年的時間。

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

2018年國內(nèi)非小細胞肺癌新增臨床試驗兩項指標突出

2018年，國內(nèi)新增了320項腫瘤臨床試驗，同比增長56%，其中新增I期臨床試驗數(shù)量149個、新增II期臨床試驗數(shù)量69個、新增III期臨床試驗數(shù)量98個。新增試驗共招募患者規(guī)模達到49517人，涉及到293個藥物。

按照腫瘤種類分類，非小細胞肺癌的新增臨床試驗數(shù)量最多，達到47項，招募患者人數(shù)9116，試驗人數(shù)最多，遙遙領(lǐng)先于其他瘤種。

現(xiàn)階段晚期NSCLC的治療目標及主要標準

就整體的臨床治療而言，現(xiàn)階段晚期NSCLC的治療目標是延長患者生命，提高生活質(zhì)量。

總生存期(OS)是反映NSCLC患者生存獲益的直接終點，其臨床意義重于無進展生存期(PFS)等替代終點。在后續(xù)治療均衡的情況下，現(xiàn)階段國內(nèi)外專家考慮認為，在轉(zhuǎn)移性肺鱗癌中，2.5個月以上OS獲益被認為具有顯著的臨床價值，非鱗癌中3.25個月以上的OS獲益被認為具有顯著的臨床價值，目標HR的點估計值通常不高于0.80。通常將風險比和中位獲益結(jié)合評價，認為兩者均達到具有更穩(wěn)健的OS獲益。

現(xiàn)有主要三大類型治療藥物的發(fā)展方向

近年來，小分子酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用已顯著提高了NSCLC患者的生存，是現(xiàn)階段主要的三大類型治療藥物。

EGFR-TKI是目前治療EGFR突變陽性NSCLC患者的最有效藥物，截止目前EGFR-TKI已開發(fā)至第三代。代表性藥物為2015年上市的三代 EGFR-TKI奧希替尼，憑借優(yōu)異的臨床療效目前已經(jīng)成為EGFR突變NSCLC一線治療的新標準。未來，EGFR-TKI通過與化療藥物聯(lián)合使用，進一步延長晚期NSCLC患者的生存期是這類藥物發(fā)展的主要方向之一。

目前，用于NSCLC患者治療常見的抗血管生成藥物為貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗及安羅替尼。2018年5月，正大天晴安羅替尼經(jīng)國家藥品管理局批準上市，用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的治療，成為全球首個用于肺癌治療的抗血管生成藥物。

除了單藥用于非小細胞肺癌的治療之外，臨床研究顯示，抗血管生成小分子靶向藥與PD-1/PD-L1單抗具有很好的協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)合使用可進一步延長這類小分子靶向藥的生命周期。

肺癌是免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1單抗的重要適應(yīng)癥之一，這類藥物最早用于肺癌的二線治療，海外Checkmate-017、Keynote-010、OAK及中國Checkmate-078等臨床研究相繼證明了PD-1/PD-L1單抗用于NSCLC二線治療的臨床獲益。

從總體上來看，PD-1/PD-L1單抗單藥治療的有效率較低，短期療效不顯著，但患者的長期療效獲益顯著。與其他藥物聯(lián)合使用，并尋找合適的生物標記物甄選目標治療人群、提升療效是這類藥物未來發(fā)展的重要方向。

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