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　　【GCP中方案相關(guān)要求】

　　2020年7月1日實施的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中明確：

　　方案的定義與組成：

　　試驗方案：是說明臨床試驗?zāi)康摹⒃O(shè)計、方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)考慮和組織實施的文件。試驗方案通常還應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗的背景和理論基礎(chǔ)，該內(nèi)容也可以在其他參考文件中給出。試驗方案包括方案及其修訂版。

　　方案的組成（第六章）：試驗方案通常包括基本信息、研究背景資料、試驗?zāi)康摹⒃囼炘O(shè)計、實施方式（方法、內(nèi)容、步驟）等內(nèi)容。

　　方案的要求：

　　試驗方案應(yīng)當(dāng)清晰、詳細(xì)、可操作。試驗方案在獲得倫理委員會同意后方可執(zhí)行（總則第五條）。

　　試驗方案制定時應(yīng)當(dāng)明確保護(hù)受試者權(quán)益和安全以及保證臨床試驗結(jié)果可靠的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和數(shù)據(jù)（第三十一條）。

　　申辦者應(yīng)當(dāng)選用有資質(zhì)的生物統(tǒng)計學(xué)家、臨床藥理學(xué)家和臨床醫(yī)生等參與試驗，包括設(shè)計試驗方案和病例報告表、制定統(tǒng)計分析計劃、分析數(shù)據(jù)、撰寫中期和最終的試驗總結(jié)報告（第三十五條）。

　　方案的重要性：

　　·研究者在臨床試驗過程中應(yīng)當(dāng)遵守試驗方案，凡涉及醫(yī)學(xué)判斷或臨床決策應(yīng)當(dāng)由臨床醫(yī)生做出（總則第六條）。研究者的要求中明確指出研究者要熟悉熟悉申辦者提供的試驗方案、研究者手冊、試驗藥物相關(guān)資料信息。研究者應(yīng)當(dāng)遵守試驗方案（第二十條）。

　　·試驗藥物的使用應(yīng)當(dāng)符合試驗方案。（總則第八條）

　　·CRA需通過監(jiān)查，監(jiān)督臨床試驗的進(jìn)展，并保證臨床試驗按照試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相關(guān)法律法規(guī)要求實施、記錄和報告。監(jiān)查的目的是為了保證臨床試驗中受試者的權(quán)益，保證試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整，保證試驗遵守已同意的方案、本規(guī)范和相關(guān)法規(guī)。

　　·病例報告表（CRF）需按照試驗方案要求設(shè)計。試驗方案、病例報告表及其他相關(guān)文件應(yīng)當(dāng)清晰、簡潔和前后一致。

　　·方案也是倫理審查的重要文件。

　　以上是GCP對于方案相關(guān)的描述，也是我們?nèi)粘９ぷ鞯囊罁?jù)。方案通常由醫(yī)學(xué)主導(dǎo)，并有數(shù)統(tǒng)、藥物警戒、項目經(jīng)理參與共同完成。

　　【CRA如何讀懂一本方案】

　　進(jìn)入項目前CRA都會接受過方案培訓(xùn)，但面對象一本書的方案，如何短時間內(nèi)掌握與日常工作相關(guān)的關(guān)鍵點，在研究實施過程中不斷加深自己對方案的理解，使自己在和機構(gòu)、倫理和研究人員溝通時自信高效，是每個成熟CRA的必經(jīng)之路。

　　當(dāng)加入一個新項目時，要想做到快速的熟悉研究方案，需要做到：

　　1、快速閱讀方案摘要部分。參加到一項新研究，拿到一本新方案時，第一時間快速閱讀方案摘要部分，包括研究的背景簡介、臨床前及現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)、研究目的及終點、研究設(shè)計、研究期限、病例數(shù)、研究藥物及入排標(biāo)準(zhǔn)、評估流程等。通過快速閱讀掌握整個研究的全貌，達(dá)到快速和中心研究人員及機構(gòu)或倫理的溝通，了解中心的病源、人員、場地、實驗室、監(jiān)管等信息。

　　2、簡單了解目標(biāo)適應(yīng)癥現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療。在加入研究進(jìn)行方案培訓(xùn)過程中，簡單了解目標(biāo)適應(yīng)癥當(dāng)下的治療標(biāo)準(zhǔn)，如果是腫瘤研究，可在NCCN、CSCO、教材中找到相應(yīng)介紹，并能從中看到該目標(biāo)適應(yīng)癥的發(fā)病情況、診療標(biāo)準(zhǔn)和發(fā)展等。通過對治療現(xiàn)狀的了解，加深對方案設(shè)計的理解，在和研究者溝通時能跟上對方思路，能夠向醫(yī)學(xué)提出專業(yè)問題，提高自己的專業(yè)儲備。在預(yù)篩潛在患者中，通過實踐和理論進(jìn)行對比，提高自己對受試者篩選合格性的把握，發(fā)現(xiàn)中心和CRC在預(yù)篩中的問題，需要時報告PM和醫(yī)學(xué)，獲得項目層面對篩選標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)，并按照項目層面確認(rèn)培訓(xùn)中心，并按此確認(rèn)進(jìn)行篩選。同時，對標(biāo)準(zhǔn)治療的了解，也有助于跟上研究者的思路，提升自己的專業(yè)度，贏得研究者的信任，促進(jìn)良性篩選。

　　3、精讀入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療及向醫(yī)學(xué)等請教，知道設(shè)置每條標(biāo)準(zhǔn)的原因。如有的研究要求定期檢測心臟功能中的QTC間期，其考慮是在既往臨床前研究及現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)中，觀察到研究藥物對心臟功能有影響。所以，需要在入選和排除標(biāo)準(zhǔn)中根據(jù)已有安全性數(shù)據(jù)設(shè)定一個安全范圍，并在整個研究過程中密切監(jiān)控，以便將受試者的安全風(fēng)險控制在最低。只有充分理解了每條入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，才能在每一個潛在患者篩選中做到火眼金睛，把合格的受試者納入進(jìn)來，把不合格的排除掉。這個過程是從進(jìn)入項目到入組結(jié)束期間持續(xù)不斷學(xué)習(xí)的過程。對中心第1例預(yù)篩的潛在患者和第1例篩選成功的患者都要逐條核對，入選標(biāo)準(zhǔn)每一項都必須有source支持，排除標(biāo)準(zhǔn)也必須每一條都有source支持。同時，牢記：醫(yī)療常規(guī)不能代替方案入選或是排除標(biāo)準(zhǔn)。例如：如果方案要求HBV-DNA檢測陰性，必須看到HBV DNA的檢測報告，而不是通過推理的方式來表明可能是陰性。

　　4、精讀研究藥物部分，包括藥物儲存、給藥方法、允許的伴隨用藥、禁忌用藥等。所有一切都是結(jié)合研究藥物特性，圍繞受試者的安全性進(jìn)行設(shè)計。在首次接受方案培訓(xùn)中，要勇于并擅于提問，只有多了解設(shè)計背后的考慮，才能做好中心的培訓(xùn)，不僅把要做什么而且把為什么要這么做介紹清楚，才能在整個研究實施過程中把對受試者的風(fēng)險降到最低，保證受試者的安全，同時也減少方案違背。通常藥物儲存與藥物理化特性有關(guān)，與已有的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有關(guān)，給藥方法與藥物的特性有關(guān)，比如有的藥物只能設(shè)計成注射劑，只能通過特定的方式進(jìn)行給藥。而伴隨用藥和禁忌用藥通常與受試者的安全性和方案設(shè)計有關(guān)。例如腫瘤免疫治療藥物，通常要將其他免疫類藥物或是抗腫瘤藥物排除在外，以減少其他免疫途徑對研究療效或是受試者安全性的影響。

　　5、精讀研究終點及終點指標(biāo)的評估，對非I期腫瘤研究來說通常是療效評估和評估方法。每項臨床研究都是為了驗證研究藥物的安全性和療效，并根據(jù)已有產(chǎn)品特性，由統(tǒng)計學(xué)根據(jù)終點指標(biāo)設(shè)計達(dá)到終點指標(biāo)所需的病例數(shù)。安全性指標(biāo)是大家熟知的不良事件、嚴(yán)重不良事件及嚴(yán)重非預(yù)期不良事件的報告，大家都比較熟悉。而療效指標(biāo)根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)癥不同而不同，以腫瘤臨床研究為例，實體瘤通用的是RECIST1.1，淋巴瘤是Lugano2014。腫瘤的療效評估與其他非腫瘤研究相比，會更復(fù)雜一些，需要影像等檢查確認(rèn)。熟讀研究終點及終點指標(biāo)，保證基線及研究過程中療效的及時評估，是所有臨床研究判定是否達(dá)到預(yù)期的核心關(guān)鍵數(shù)據(jù)，如果缺失，會直接影響研究目標(biāo)的達(dá)成，甚至使整個研究毀于一旦。作為CRA需要非常清楚研究目標(biāo)，并在整個實施過程中通過監(jiān)查保證該關(guān)鍵數(shù)據(jù)的完整性。

　　6、精讀安全性指標(biāo)及特殊AE及SAE的報告要求。安全性報告是CRA所熟知的部分，需要注意的是，除要了解AE和SAE的報告時限，做到及時報告外，通過對方案中安全性指標(biāo)的熟讀并牢記于心，在監(jiān)查中及時發(fā)現(xiàn)安全性相關(guān)檢查如實驗室檢查按方案要求進(jìn)行檢查，并且不斷培訓(xùn)研究者及CRC了解與研究相關(guān)的特殊安全性指標(biāo)，并提醒研究者及時評估異常有臨床意義的檢查值，對達(dá)到SAE的異常值能第1時間發(fā)現(xiàn)，并及時報告該SAE。而做到這一點，建立在對方案重心的熟練掌握基礎(chǔ)上。

　　7、熟悉研究流程。CRA常見的誤區(qū)是只看研究流程，對以上6點缺乏敏感性，對需要重點關(guān)注的內(nèi)容不能在監(jiān)查中第1時間發(fā)現(xiàn)，失去了糾正和預(yù)防的第一時間，對受試者合格性安全性有潛在風(fēng)險，使中心數(shù)據(jù)質(zhì)量難以得到有效地保證。正確的順序是在通讀以上內(nèi)容后，再逐項對照研究流程，看是否有正文與研究流程不一致的地方，如果有第一時間和醫(yī)學(xué)及項目組確認(rèn)，把標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)程確定下來，并向研究中心人員澄清并及時記錄下來，確保研究在中心按方案實施。

　　綜上，加入一項新的臨床研究，拿到一本方案時，要第一時間通讀方案摘要部分，在方案培訓(xùn)時勇于提出問題，了解目標(biāo)適應(yīng)癥當(dāng)前治療的標(biāo)準(zhǔn)及進(jìn)展，在研究實施過程中熟讀精讀入選標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn)、研究藥物、研究終點及終點指標(biāo)的評估、安全性部分，并結(jié)合上述幾部分熟悉研究流程，而不是本末倒置。
　　作者：vivian_q_z