?

　　我國(guó)目前執(zhí)行的GMP規(guī)范，是由WHO制定的適用于發(fā)展中國(guó)家的GMP規(guī)范，偏重對(duì)生產(chǎn)硬件比如生產(chǎn)設(shè)備的要求，標(biāo)準(zhǔn)比較低。而美國(guó)、歐洲和日本等國(guó)家執(zhí)行的GMP（即cGMP），也叫動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范，它的重心在生產(chǎn)軟件方面，比如規(guī)范操作人員的動(dòng)作和如何處理生產(chǎn)流程中的突發(fā)事件等。

　　從美國(guó)現(xiàn)行的GMP認(rèn)證規(guī)范與我國(guó)的GMP認(rèn)證規(guī)范的目錄比較，就能看出兩者的區(qū)別和要求側(cè)重點(diǎn)的不同：

　　從目錄的比較可以看出，對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程中的三要素——硬件系統(tǒng)、軟件系統(tǒng)和人員，美國(guó)GMP要比中國(guó)GMP簡(jiǎn)單，章節(jié)少。但對(duì)這三個(gè)要素的內(nèi)在要求上差別卻很大，我國(guó)GMP對(duì)硬件要求多，美國(guó)GMP對(duì)軟件和人員的要求多。這是因?yàn)?，藥品的生產(chǎn)質(zhì)量根本上來(lái)說(shuō)取決于操作者的操作，因此，人員在美國(guó)GMP管理中的角色比廠房設(shè)備更為重要。

　　通讀中國(guó)和美國(guó)的GMP具體內(nèi)容，可以發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的現(xiàn)象：在中國(guó)GMP里，對(duì)人員的任職資格（學(xué)歷水平）做了詳細(xì)規(guī)定，但是對(duì)任職人員的職責(zé)卻很少約束；而在美國(guó)的GMP里，對(duì)人員的資格（受培訓(xùn)水平）規(guī)定簡(jiǎn)潔明了，對(duì)人員的職責(zé)規(guī)定則嚴(yán)格細(xì)致，這樣的責(zé)任制度很大程度上保證了藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

　　從中美GMP比較可以發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)不同點(diǎn)是，樣品的收集和檢驗(yàn)，特別是檢驗(yàn)。中國(guó)GMP只規(guī)定必要的檢驗(yàn)程序，而在美國(guó)的GMP里，對(duì)所有的檢驗(yàn)步驟和方法都規(guī)定得非常詳盡，最大限度地避免了藥品在各個(gè)階段，特別是在原料藥階段的混淆和污染，從源頭上為提高藥品質(zhì)量提供保障。從根本上講，cGMP就是側(cè)重在生產(chǎn)軟件上進(jìn)行高標(biāo)準(zhǔn)的要求。因此，與其說(shuō)實(shí)施cGMP是提高生產(chǎn)管理水平，倒不如說(shuō)是改變生產(chǎn)管理觀念更為準(zhǔn)確。

　　我國(guó)現(xiàn)行的GMP要求還處于“初級(jí)階段”，還僅是從形式上要求。而中國(guó)企業(yè)要讓自己的產(chǎn)品打入國(guó)際市場(chǎng)，就必須從生產(chǎn)管理上與國(guó)際接軌，才能獲得市場(chǎng)的認(rèn)可。盡管我國(guó)政府還沒(méi)有強(qiáng)制要求制藥企業(yè)實(shí)施cGMP，但這并不說(shuō)明中國(guó)不存在實(shí)施cGMP的迫切性。相反，按cGMP規(guī)范管理整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程是邁向國(guó)際化必不可少的前提。可喜的是，目前在國(guó)內(nèi)，有前瞻性發(fā)展策略眼光的制藥企業(yè)已經(jīng)意識(shí)到這 一規(guī)范的長(zhǎng)遠(yuǎn)意義，并為之付諸了實(shí)踐。加拿大自1975年寫入該國(guó)法規(guī)草案至今已有近30年的歷史，是最早實(shí)行GMP的國(guó)家之一。

　　cGMP核心：國(guó)際通行的cGMP，目前無(wú)論是美國(guó)還是歐洲，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的cGMP符合性檢查所遵循的是國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）所制定的原料藥統(tǒng)一cGMP規(guī)范，又稱ICH Q7A。該規(guī)范起源于1997年9月瑞士日內(nèi)瓦原料藥國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH for API）。1998年3月，由美國(guó)FDA牽頭，起草了統(tǒng)一的“原料藥cGMP”即ICH Q7A。1999年秋，歐盟和美國(guó)達(dá)成了原料藥的cGMP互認(rèn)協(xié)議，雙方同意協(xié)議生效后，在原料藥的貿(mào)易過(guò)程中，相互承認(rèn)對(duì)方的cGMP認(rèn)證結(jié)果。對(duì)于原料藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，cGMP規(guī)范實(shí)際上就是ICH Q7A的具體內(nèi)容。

　　所謂動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范，就是強(qiáng)調(diào)現(xiàn)場(chǎng)管理（Current），我們?cè)谶M(jìn)行cGMP培訓(xùn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)不少企業(yè)的質(zhì)量部門的負(fù)責(zé)人對(duì)cGMP的理解很幼稚。我們把cGMP現(xiàn)場(chǎng)工人培訓(xùn)內(nèi)容演示之后就聽(tīng)到有人說(shuō)：就這么簡(jiǎn)單還需要培訓(xùn)？沒(méi)錯(cuò)，表面上看，cGMP的內(nèi)容特別是在對(duì)現(xiàn)場(chǎng)工作部分的規(guī)范并沒(méi)有深?yuàn)W的學(xué)問(wèn)，但是一旦將cGMP規(guī)范落實(shí)到真正工作的過(guò)程和細(xì)節(jié)中去，就會(huì)發(fā)現(xiàn)執(zhí)行起來(lái)就沒(méi)有那么簡(jiǎn)單了。cGMP的主要目的是為了保證穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量，藥品質(zhì)量就是cGMP的核心，而實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的過(guò)程（或理解為現(xiàn)場(chǎng)）是最重要的。

　　舉個(gè)例子，歐洲某家藥廠要將一種市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿芎玫脑纤幋蛉朊绹?guó)市場(chǎng)，便向美國(guó)FDA提交認(rèn)證產(chǎn)品。之前，在原料合成過(guò)程中反應(yīng)罐兩個(gè)溫度表中的一個(gè)存在精度偏差，操作工人雖然經(jīng)過(guò)處理和請(qǐng)示，但是沒(méi)有在生產(chǎn)的批記錄上詳細(xì)記錄。產(chǎn)品生產(chǎn)出來(lái)后，質(zhì)量檢查人員在做色譜分析時(shí)只對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行了檢查，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，就出具了質(zhì)量合格的檢查報(bào)告。FDA官員在檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)了溫度計(jì)精度不符合要求，但是在生產(chǎn)批記錄里沒(méi)有找到相應(yīng)記錄，在核對(duì)質(zhì)量檢查報(bào)告時(shí)發(fā)現(xiàn)沒(méi)有按規(guī)程要求的時(shí)間進(jìn)行色譜分析。所有這些違反cGMP的行為都不能逃過(guò)審查人員的法眼，這個(gè)藥最終也沒(méi)能進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。FDA認(rèn)定它沒(méi)有執(zhí)行cGMP法則，會(huì)損害美國(guó)消費(fèi)者健康。

　　如果按照cGMP的要求，出現(xiàn)精度偏差后應(yīng)該安排作進(jìn)一步的調(diào)查，包括對(duì)溫度偏離精度后可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行檢查，同時(shí)還應(yīng)該對(duì)偏離工藝描述的地方加以記 錄。藥品的所有檢查只是針對(duì)已知雜質(zhì)和已知不良物質(zhì)的檢查，對(duì)于未知的有害成分或無(wú)關(guān)成分是無(wú)法通過(guò)現(xiàn)有方法全面檢查出來(lái)的。

　　我們?cè)谠u(píng)價(jià)一種藥品的質(zhì)量?jī)?yōu)劣，常常把藥物經(jīng)過(guò)質(zhì)量檢驗(yàn)認(rèn)定是否合格的標(biāo)準(zhǔn)，或者依據(jù)產(chǎn)品的效果、外觀為判斷依據(jù)。然而，在cGMP中，質(zhì)量的概念是貫穿整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中的一種行為規(guī)范。一個(gè)質(zhì)量完全合格的藥品未必是符合cGMP要求的，因?yàn)樗倪^(guò)程存在有出現(xiàn)偏差的可能，如果不是在一個(gè)對(duì)全過(guò)程有嚴(yán)格的規(guī)范要求的話，潛在的危險(xiǎn)是不能被質(zhì)量報(bào)告所發(fā)現(xiàn)的。這也就是我之前說(shuō)的，為什么cGMP執(zhí)行起來(lái)沒(méi)有那么簡(jiǎn)單的原因了。

　　應(yīng)該說(shuō)，我國(guó)藥企GMP改造是比較順利的。如果實(shí)施（cGMP），還是會(huì)有難題的。“細(xì)節(jié)”和“過(guò)程的真實(shí)性”應(yīng)該是我們?cè)趫?zhí)行cGMP最難的兩個(gè)方面。我國(guó)現(xiàn)行的GMP規(guī)范是世界衛(wèi)生組織針對(duì)發(fā)展中國(guó)家制定的，從硬件上講，中國(guó)企業(yè)只要是通過(guò)了，與cGMP對(duì)硬件的要求差距并不是很遠(yuǎn)。但是，cGMP更強(qiáng)調(diào)的是過(guò)程的真實(shí)性，還有認(rèn)證后的日常執(zhí)行。要實(shí)施一個(gè)高標(biāo)準(zhǔn)的、完善的GMP，真正的挑戰(zhàn)不在于認(rèn)證，而是在于認(rèn)證以后的日?？刂?。美國(guó)FDA的現(xiàn)場(chǎng)檢查就是對(duì)細(xì)節(jié)和對(duì)實(shí)施過(guò)程的“挑剔”，因?yàn)樗麄冏裱脑瓌t是保證患者的健康不受潛在危險(xiǎn)的損害。

　　大部分企業(yè)對(duì)cGMP的實(shí)質(zhì)性理解還有偏差，我們需要一定的時(shí)間來(lái)為企業(yè)灌輸cGMP的核心思想，這一點(diǎn)，也將是我們成功實(shí)施cGMP的關(guān)鍵所在。

　　具體來(lái)說(shuō)，要達(dá)到這個(gè)規(guī)范，我們現(xiàn)在的差距在哪里：

　　其實(shí)說(shuō)差距，主要就是觀念的調(diào)整與適應(yīng)。實(shí)施cGMP目的在于使那些問(wèn)題藥品在進(jìn)入市場(chǎng)之前被發(fā)現(xiàn)。這其中，消費(fèi)者的健康不會(huì)受到損害是幸運(yùn)的，但從藥品制造商的角度來(lái)看，這樣的結(jié)果是不幸的，因?yàn)楫a(chǎn)品在不符合cGMP規(guī)范下生產(chǎn)，使得制造商蒙受了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。如此看來(lái)，執(zhí)行cGMP是要付出代價(jià)的，中國(guó)制藥企業(yè)承受這個(gè)代價(jià)是需要一個(gè)過(guò)程，需要一段時(shí)間來(lái)轉(zhuǎn)變觀念。我國(guó)企業(yè)在技術(shù)改造、硬件提升上舍得投入人力、物力和資金，但是卻不忍心看到生產(chǎn)出的合格藥品由于過(guò)程不規(guī)范而被打入冷宮，這樣的損失是制造商一時(shí)無(wú)法接受的。其實(shí)是時(shí)候需要我們重新定義“合格”這個(gè)概念了，執(zhí)行cGMP就是一個(gè)契機(jī)。

　　路在腳下延伸，每前進(jìn)一步都距離真理更近一步，只要堅(jiān)持追趕先進(jìn)的腳步，相信中國(guó)cGMP之路也就不遠(yuǎn)了。