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血液透析濃縮物產品注冊技術審查指導原則
（2014年第6號）

一、前言

本指導原則系對血液透析濃縮物產品注冊申報資料的一般要求，旨在提高注冊申報資料質量及技術審評效率。申請人/生產企業(yè)應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。申請人/生產企業(yè)還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對申請人/生產企業(yè)和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

本指導原則是該類產品注冊申報資料一般性要求，注冊申報資料可依據產品自身特點有所側重。

二、適用范圍

本指導原則適用于血液透析或血液透析濾過用透析濃縮物，濃縮物的提供狀態(tài)可以是液體或干粉，不適用于非血液透析原理的產品，如腹膜透析產品。

三、注冊申報資料要求

（一）產品技術報告

應系統(tǒng)地論述申報產品的研究、設計、開發(fā)過程。提供申報產品用途、技術特征、設計、工藝方案及穩(wěn)定性驗證、安全性評價、標準的制訂依據等技術資料。

應注意如下內容：

1.申報產品配方、配方依據及其適用范圍，同類產品國內外研究及應用現(xiàn)狀。

2.所有組方的化學原料應符合《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）或國家藥品標準的相應要求，化學原料應當實施全項目批檢驗，提供每一種化學原料的自檢報告?；瘜W原料應具有固定供貨渠道以保證產品質量，提供化學原料上市證明文件及供方資質證書。

3.闡述產品生產工藝過程、關鍵工藝點及其可靠性論證，提供工藝穩(wěn)定性研究資料。產品加工過程中的質量控制標準及其制定依據。應給出每種組分含量標準和依據、檢測方法。

4.提交濃縮物包裝及微生物控制方法的選擇依據。無菌濃縮物，滅菌過程應經過確認并進行常規(guī)控制，并開展以下的確認：產品與滅菌過程的適應性；包裝與滅菌過程的適應性。

5.酸性或醋酸鹽濃縮液應當經過1.2 μm（或更精細的）的過濾器過濾，碳酸氫鹽濃縮液應當經過0.45 μm（或更精細的）的過濾器過濾。提供過濾膜的規(guī)格型號，過濾工藝記錄等資料。干粉溶解形成濃縮液，經過1.2μm /0.45μm或更精細的過濾器過濾，比較過濾前后微粒指標。

6.直接接觸濃縮物的包裝容器技術要求，建議參考《直接接觸藥品的包裝材料和容器標準》提供注冊或證明文件，還應包括：

包裝材料的配方信息。包裝容器的質量標準，包括符合國家標準的證明文件、企業(yè)接收包裝容器的驗收標準。包裝容器的全性能檢驗報告。

如使用新型包裝材料可以參考藥品審評中心發(fā)布的《化學藥品注射劑與塑料包裝的相容性技術指導原則》、YBB 0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》中規(guī)定選擇合適項目進行驗證，提供藥物相容性試驗研究數據。

7.針對在線使用B干粉（成分為碳酸氫鈉，以下簡稱B干粉），除上述文件外，還應根據臨床適用機型、使用方式和最長使用時間，建議提供申報包裝型式B干粉、至少四個時間點（透析開始時、臨床使用時間三等分點、透析結束時）與A液配和形成透析液的溶解度研究資料，以注冊標準中除裝量和透析用水外其他項目為檢測指標。

8.濃縮物穩(wěn)定性驗證建議參考《中國藥典（2010版）》中《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則》中藥物制劑的要求提交驗證資料。包括所有型號和裝量產品，應在實際儲運包裝狀況下，考核溫度、濕度、時間對濃縮物穩(wěn)定性的影響。觀察項目應包括注冊產品標準中條款和化學污染物分析。

按照注冊標準中項目要求，給出濃縮物在不同考核時間段內、不同溫度、不同濕度下溶質濃度、不溶性微粒、微生物限度（或無菌）、內毒素等項目的檢驗結果。干粉應增加溶解時間比較結果。B干粉產品還應提供前述至少四個時間點溶解度指標的檢測結果?；瘜W污染物分析建議參考YY 0572《血液透析和相關治療用水》中檢測指標項目，組方原料中已經包含的化學離子無須檢測。應提交實時穩(wěn)定性驗證報告，并根據該結果確定產品有效期。

（二）產品的風險管理報告

生產企業(yè)應按照YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求，對能量危害、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害和由功能失效、維護不周及老化引起的危害等進行分析并提供相應的防范措施、剩余風險評價等。如生產B干粉產品，應提供針對B干粉產品的《安全風險分析報告》。

風險分析報告內容應完整，至少包括：①風險管理過程；②管理體系與相關人員素質；③安全風險分析：產品設計、開發(fā)，材料的選擇與使用，產品制造過程，保管與運輸，使用過程，風險的最大危害與分析等；④風險的評估：危險的嚴重水平、風險可接受性等相關內容。

應考慮預期接觸、接觸部件和設備的兼容性、透析交換物質、臨床處理類型和方式、微生物、內毒素等生物學危害、化學物質和殘留物危害，生產環(huán)境危害、配制使用環(huán)境的危害、與透析機聯(lián)合使用可能出現(xiàn)的功能失效、維護不周等危害，在危害識別的基礎上，進行全面分析并闡述相應的防范措施。特別關注如下幾個方面：

1.潛在的生物學危險：微生物產生的毒副作用，應考慮一旦設備在透析時發(fā)生故障，能夠有效采取預防措施；

2.熱原反應：從原料、微生物、生產用水等方面分析熱原物質的可能性，檢驗并采取控制措施；

3.電解質濃度偏差的風險以及允差控制；

4.微?？刂拼胧?；

5.防止錯誤使用透析設備的措施；

6.避免錯誤使用配套濃縮物的措施；

7.對透析液配制器械、環(huán)境、人員、操作的提示性措施等。

8.透析濃縮物成品的化學污染物分析報告，參考透析用水中檢測指標項目。

（三）產品的標準

1.適用的標準及說明：生產企業(yè)應根據產品特點制定注冊產品標準，技術指標應不低于國家標準、行業(yè)標準及說明書宣稱參數，注冊產品標準中引用標準應為現(xiàn)行有效版本。透析濃縮物按說明書在實驗室配成透析液時pH值范圍通常應該在6.9-8.0之間。

2.注冊產品標準應明確產品的規(guī)格型號及劃分理由，包括所有配方、裝量、濃縮液配置方式、透析用水與濃縮物之間的配比關系，所有的對應關系應明確，不使用“系列”、“等”的含糊用詞。各產品型號應只有一種配方。

3.所有醋酸鹽、碳酸氫鹽透析液都應按照YY 0598《血液透析及相關治療用濃縮物》的技術要求和檢驗方法進行。

4.如有個別組分檢驗方法與標準適用方法不一致，標準中應制定出適用的檢驗方法。

（四）產品的檢測報告

應注意如下幾點：

1.透析液最終離子濃度、AB劑單劑化學原料成分和比例、透析濃縮物提供狀態(tài)、濃縮物及透析用水配合比例，上述四者中只要存在一種情況不同，應分別提供全性能注冊檢測報告。

2.如產品以濃縮液狀態(tài)提供，應提供生產中使用的符合YY 0572透析用水標準的全項目注冊檢驗報告。

3.根據說明書中規(guī)定的適用機型，提供申報包裝形式B干粉按照臨床使用方式進行的注冊檢測報告，其中應包括至少四個時間點（透析開始時、臨床使用時間三等分點、透析結束時）與A液配和形成透析液的溶解度指標。

（五）產品的臨床資料

按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》提供臨床試驗方案、倫理委員會批件、臨床試驗原始記錄和結論，臨床試驗報告。試驗設計各項指標應能夠正確反映透析過程中的主要治療作用：電解質和酸堿平衡。另外，還需注意以下幾方面的內容：

1.試驗方案

（1）透析液最終離子濃度或提供狀態(tài)不同，應分別進行臨床驗證。需明確臨床試驗病例數、評價指標、統(tǒng)計方法。采用多中心研究時各中心方案應一致。

（2）試驗樣品的信息

應具體說明臨床試驗樣品的詳細信息：產品規(guī)格型號、批號、對照品的詳細信息（生產廠家、產品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號、有效期等）、使用方法等信息。

（3）詳細說明選擇試驗對象范圍及入選條件，試驗對象原則上應為透析穩(wěn)定的慢性腎衰竭成年患者。試驗對象應設定為慢性腎功能衰竭穩(wěn)定的維持性透析患者，透析治療每周3次、每次不少于4小時，維持至少3個月以上。剔除標準為試驗對象伴有嚴重貧血、感染、腫瘤、活動性出血，嚴重心、肝、肺臟疾病，精神異?；虿∏椴环€(wěn)定等患者等，或有其他不適合試驗的情況。

（4）試驗方法：優(yōu)先選擇前瞻、對照、隨機試驗，可選用非劣效、優(yōu)效、等效進行研究。對照品應選擇離子濃度相同或近似的已上市產品，試驗組和對照組的試驗條件、方法步驟、臨床觀察項目、評價依據等應一致，兩組試驗對象應按隨機原則分配。

（5）樣本量確定依據

樣本量根據受試產品的具體特性、評價指標及其估計值和臨床試驗比較類型等情況來確定。采用公認的經典計算公式估計樣本量。詳細寫明樣本量計算過程中采用的所有參數及其估計值，如I型誤差a和試驗的把握度（power = 1- Ⅱ型誤差β）等，還應考慮試驗對象脫落率。對于非劣效臨床試驗，應由臨床專家和統(tǒng)計學家共同給出具有臨床意義的非劣效界值。

以下舉例內容僅供參考：選擇達標率（達標定義即經過一次透析后，試驗組和對照組有效性評價主要項目均達到預先設定臨床指標數值）為統(tǒng)計指標，達標率=達標試驗對象人數/試驗對象總人數×100%。

例如：非劣效試驗設計時假設對照產品透析達標率為98%，預計試驗產品與對照產品的透析達標率相當，臨床認可的非劣效界值為5%，則在顯著性水平0.05（雙側）、80%把握度、考慮5%脫落率的情況下，每組需要130例試驗對象，兩組共需要260例試驗對象。

（6）臨床操作應符合《血液凈化標準操作規(guī)程》，臨床評價應合理并量化觀察項目，明確評價方法和統(tǒng)計學方法。

2.評價項目

（1）有效性評價項目：

主要項目：透析前后K⁺、Na⁺、Ca²⁺、Cl^-、CO²CP（二氧化碳結合力）或HCO₃-、pH值。

次要項目：透析前后肌酐、尿素氮的下降率。

（2）安全性評價項目：

臨床癥狀:有無惡心、嘔吐、頭痛、抽搐。生命體征（脈搏、血壓、呼吸）項目等。

肝功能檢查:ALT、AST、ALB

血常規(guī)檢查:PLT、WBC、HGB

炎癥狀態(tài)指標：CRP

臨床研究過程中出現(xiàn)的其他異?，F(xiàn)象。

3.臨床試驗統(tǒng)計處理方法

數據分析時應考慮數據完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的試驗對象必須納入分析。數據剔除或偏倚數據的處理必須有科學依據和詳細說明。

臨床試驗數據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）、符合方案集（Per Protocol Set, PPS）和安全集（Safety Set, SS），研究方案中應明確各分析集的定義。主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；對于基線情況描述和次要終點應在全分析集和符合方案集的基礎上進行；安全性指標分析應基于安全集。

臨床試驗數據分析應采用國內外公認的經典統(tǒng)計方法。臨床試驗方案應該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（目標值/非劣效界值）等，界值的確定應有依據。

對于前瞻性隨機對照平行組設計，應通過將組間達標率差的95%可信區(qū)間與方案中預先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷試驗產品是否滿足方案設計時提出的假設。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。

同時，對于前瞻性隨機對照平行組設計，還應評價試驗組與對照組基線變量間是否均衡可比，如果兩組在重要的基線變量間存在差異，應該分析組間基線不均衡可能對結果造成的潛在影響。

4.統(tǒng)計分析報告

為了保證臨床試驗的把握度，應將參與臨床試驗的所有數據合并在一起進行最終統(tǒng)計分析，并出具臨床試驗總的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗主要研究者撰寫臨床試驗報告。

統(tǒng)計分析報告中應至少包括如下4部分：a.臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數、入選人數、完成人數、脫落/剔除人數等）；b.基線描述：應對所有入選試驗對象的基線人口統(tǒng)計學指標及其他相關病史指標等進行描述；c.療效/效果評價：應對全分析集和符合方案集分別進行統(tǒng)計分析；d.安全性評價時，應對所有入選的試驗對象進行分析（安全集），不能遺漏任何不良事件（包括實驗室指標：試驗前正常、試驗后異常并有臨床意義的實驗室指標事件）。同時，詳細描述每一病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與研究產品的關系。

5.臨床試驗報告

建議由組長單位主要研究者根據臨床試驗總的統(tǒng)計分析報告，撰寫并出具臨床試驗報告。臨床試驗報告內容包括：試驗對象資料、試驗方法、評價方法、評價標準、試驗結果、試驗結論、副反應、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗效果分析、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進意見等。

此外，需注意以下問題：（1）臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致。（2）明確所有試驗對象是否全部完成隨訪，完成隨訪試驗對象是否均納入統(tǒng)計，失訪試驗對象需明確失訪原因，且分析可能對研究結果產生的影響。（3）提交療效評價與安全性評價統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數據。（4）報告所有不良事件發(fā)生的時間、原因、后果及與試驗用器械的關系，對于所采取的處理措施需予以明確。對于嚴重不良事件應按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時作出臨床判斷，采取措施，保護試驗對象利益；必要時中止臨床試驗。無論是預期還是非預期不良事件，都應如實記錄和報告。

（六）產品說明書、標簽和包裝標識

按照《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》和YY 0598要求提供產品說明書。B干粉說明書中增加配用A液和適用機型信息。還需要注意：

1.無論是A、B劑的液（粉）形式都必須標明組成成分表（配方表），包括添加劑。

2.標明干粉溶解成濃縮液時與水的配合比例；

3.標明透析時濃縮液和水的混合比例；例如：在標簽上標出（A:B:水，體積比）；

4.標明與配套組分按使用說明配制成透析液后，每一個指定溶質的濃度；

5.濃縮液和干粉應標明內毒素限度；例如：本品以內毒素檢查用水稀釋為透析液后，細菌內毒素不大于0.5 EU/mL；

6.標明濃縮物的微生物狀況，如果是無菌包裝，應標明濃縮物無菌，以及滅菌的方法；

7.應標明濃縮物稀釋為透析液的不溶性微粒狀況。

例如：本品稀釋為透析液后，扣除本底后微粒含量：
　　　　　≥10μm的微粒不大于25個/mL；
　　　　　≥25μm的微粒不大于3個/mL。

8.應標明配成透析液后的pH值范圍。注明：本說明書中pH值為實驗室檢測結果，建議臨床使用時按照《血液凈化標準操作規(guī)程》中規(guī)定調節(jié)pH值。

9.明確標示濃縮物和其他濃縮物的配套關系，以及相關設備的對應關系，用以監(jiān)控濃縮物被正確的用于透析治療。

A、B劑臨床應用中配套關系應確定，說明書中應該明確與本企業(yè)生產的其他配套濃縮物的規(guī)格型號，同一規(guī)格型號的透析液，無論批號是否相同，都應該具有相同的質量特征，不標明濃縮物配套關系則不能避免用錯濃縮物的風險，也不能保證標簽或說明書中對配成透析液后電解質溶質濃度、內毒素含量等的承諾。

對于干粉，標簽上應標明儲存條件，開封后立即使用。對于碳酸氫鹽濃縮物，生產企業(yè)應標明開封后一次用完，不得儲存再用。注明有效期限。

標簽或封蓋上的色標應用白色的封蓋和標簽表示醋酸鹽濃縮物，紅色表示酸性濃縮物（A液/粉），藍色表示碳酸氫鹽濃縮物（B液/粉）。

（七）附加說明

1.按風險分析的要求，未經過濾工序的血液透析干粉如果不能在潔凈環(huán)境中配制成為濃縮液，則不能排除配制過程中被污染的風險，用于血液透析濾過用濃縮物宜使用生產企業(yè)直接提供的濃縮液。

2.企業(yè)不能用原料的配比關系證明透析液電解質濃度符合要求。無論濃縮物批號是否相同，所有按說明書進行同一規(guī)格、型號配比的濃縮物，所配成的透析液都應該符合標準規(guī)定的要求。

四、名詞解釋

血液透析：將血液引出體外，主要通過透析器半透膜的彌散作用，糾正患者血液中溶質失衡的方法。

醋酸鹽透析液：一種不含碳酸氫鹽，使用醋酸鹽作為緩沖劑的透析液，通常由一種濃縮物配制而成。

碳酸氫鹽透析液：一種含有生理水平或較高濃度的碳酸氫鹽的透析液，可含少量的醋酸鈉，通常由酸性濃縮物（簡稱A液）和碳酸氫鹽溶液（簡稱B液）與透析用水配制而成。

五、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第276號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）

4.《醫(yī)療器械標準管理辦法》（國家藥品監(jiān)督管理局令第31號）

5.《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）

6.《中華人民共和國藥典》（2010版）

7.《血液凈化標準操作規(guī)程》

8.YY 0598-2006 血液透析及相關治療用濃縮物

9.YY 0572-2005 血液透析和相關治療用水

10.《直接接觸藥品的包裝材料和容器標準》