附件：生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架動物實驗研究指導原則（2020年第48號）.doc

生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架動物實驗指導原則
（2020年第48號）

為了進一步規(guī)范生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架（下簡稱生物可吸收支架）產品動物實驗研究，并指導該類產品注冊申請人在申請產品注冊時申報資料的準備，制訂本指導原則。

本指導原則系對生物可吸收支架產品動物實驗研究的一般要求，注冊申請人可依據具體產品的特性對研究內容進行充實和細化。本指導原則雖然為該類產品的動物實驗研究及注冊申請人在申請產品注冊時申報資料的準備提供了初步指導和建議，但不會限制醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門，該類產品的技術審評、行政審批，以及注冊申請人對該類產品申報資料的準備工作。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及生物可吸收支架技術和介入、診治技術的發(fā)展、提高，本指導原則相關內容也將進行適時地調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于平臺為高分子材料的生物可吸收支架的動物實驗研究。對于其他產品，如支架中含有生物技術成分（如細胞或基因治療成分、單克隆抗體等）以及其他生物可吸收材料支架平臺如鎂合金或鐵合金等制成的支架，可參考本指導原則中適用的內容開展動物實驗。

本原則不替代GB/T 16886系列標準等醫(yī)療器械生物學評價相關的技術文件。如通過動物實驗方式評價醫(yī)療器械的生物相容性，亦應符合GB/T 16886系列標準等生物學評價相關技術文件。

二、動物實驗研究

本指導原則中動物實驗研究主要是為了初步評價生物可吸收支架可行性和安全性。

對于生物可吸收支架，預期產品的降解周期同組織修復時間一致，且應維持滿足臨床應用的機械性能；同以持久性金屬支架為平臺的冠狀動脈藥物洗脫支架相比，除應完成常規(guī)的動物實驗研究外，還應重點對產品在體內的降解特征及機械性能變化特征進行系統(tǒng)的研究。

（一）常規(guī)動物實驗研究

一般情況下，冠狀動脈藥物洗脫支架的常規(guī)動物實驗包括動物實驗安全性研究、體內藥物釋放動力學和體內藥代動力學研究。生物可吸收支架的輸送性能、系統(tǒng)毒性、局部毒性、藥物劑量篩選、載體聚合物配方和涂層厚度、藥物釋放/藥代動力學等研究可參考《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第21號）和《醫(yī)療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號）開展，同時需考慮平臺降解特性對于研究過程的影響，如在6個月隨訪時間基礎上進一步延長觀察時間等。

（二）體內降解動物實驗研究

體內降解動物實驗研究可與常規(guī)動物實驗研究合并開展。在開展體內降解動物實驗研究時，建議考慮以下因素（包括但不限于）：

1. 實驗動物模型的選擇

由于代謝、循環(huán)、植入部位、體溫等因素均可能會影響產品的降解行為，且動物和人體血管對支架植入應答存在差異，因此建議注冊申請人應詳細說明選擇實驗動物模型的依據。實驗動物數量應保證結果具有可靠性，并結合統(tǒng)計學考慮。如選擇的實驗動物模型對于產品應用于人體的安全性分析具有局限性，應對研究結果的影響進行詳細說明。

在研發(fā)早期的產品降解周期、機械性能、降解產物同組織的相容性及組織反應研究中，為降低注冊申請人研究負擔，可選擇小的實驗動物模型（如兔、大鼠）。如注冊申請人已有上述情形的初步研究或證據時，也可直接開展大動物研究。

由于血管尺寸、解剖學特征、新生內膜生長與人體冠狀動脈相近，豬模型已經廣泛應用于冠狀動脈藥物洗脫支架的研究。建議在完成早期的動物實驗研究后，采用豬冠狀動脈植入模型，進一步對該類產品的降解周期、機械性能、降解產物同組織的相容性及組織反應進行研究。

2. 動物實驗持續(xù)時間

建議根據產品的預期降解周期選擇研究持續(xù)時間，且應有合理的依據。動物實驗應能觀察到產品降解特征且應觀察到產品完全降解、吸收，并且產品對靶血管及其他組織（如適用）的影響達到穩(wěn)定狀態(tài)。在研究中應選擇多個觀察時間點，其設定應有合理依據。

由于實驗動物模型和人體之間損傷和愈合應答的差異，以及不同藥物洗脫支架系統(tǒng)設計存在的差異性，因此本指導原則未明確推薦用于評估晚期效果及降解特征的最終觀察時間點。

3. 評價標準

推薦術前影像學評估，以植入適當直徑的支架，避免尺寸不當引起的過度血管損傷或貼壁不良。推薦術后進行影像學評估如光學相干斷層掃描（OCT）檢查，表征產品的降解特征，如注冊申請人宣稱支架吸收后可恢復靶血管生理功能，建議進行血管功能如舒縮功能等評價。

在動物實驗中，應對實驗動物進行完整的尸檢，包括大體和詳細的組織病理學檢查。組織病理學檢查宜包括靶血管、遠端心肌組織、重要臟器（如腎臟、肝臟、肺臟）等，其中靶血管部位的評估指標至少包括：（1）新生內膜的形態(tài)特征和新生內膜覆蓋支架支柱的程度；（2）內皮化的程度；（3）中膜和外膜的改變；（4）血管壁結構完整性；（5）新生內膜、中膜和外膜中炎癥反應和纖維化；（6）支架降解等。

建議對產品置入動物體內后的降解特征如分子量降低、分子量分布變化情況、質量損失、機械力學變化（如徑向支撐力）情況進行評價，機械力學變化應能滿足臨床使用需求。

動物實驗研究中，建議對任何臨床相關的安全性事件進行觀察，如血栓形成、心肌梗死、動脈瘤、穿孔等。

4. 其他

（1）動物實驗中受試器械應具有典型性，應可評估申報產品的可行性、安全性。

（2）動物實驗中宜結合產品設計及實驗目的來設置合理的對照品。

（3）動物實驗宜有多個觀察時間點，每一觀察點的實驗動物數量均應保證實驗結果具有可靠性，受試器械組每一觀察點通常包括至少6只可評價的實驗動物。另一方面，建議預估動物實驗數量時，考慮因各種原因導致實驗動物過早死亡的情況。

（4）動物實驗中如發(fā)生動物死亡，應詳細分析死亡的原因，分析同器械相關性。

（5）動物實驗結果能夠充分地說明產品的安全性和初步可行性時，方能開展首次人體試驗。在開展臨床試驗的同時需繼續(xù)完成動物實驗，直至觀察到產品完全降解、吸收。

三、其他

為保證動物實驗結果真實、可靠，應使用質量合格的實驗動物或檢疫合格的實驗用動物。建議在具備動物實驗資質（如有關部門頒發(fā)的動物實驗資格證明文件）的機構開展動物實驗。

動物實驗應嚴格按照研究方案和相應的操作規(guī)范，記錄實驗產生的所有數據，并保證數據記錄及時、直接、準確、清晰和不易消除。實驗記錄需注明記錄日期并由記錄者簽名。記錄的數據需要修改時，應當保持原記錄清晰可辨，并注明修改的理由及修改日期，并由修改者簽名。電子數據的生成、修改也應當符合以上要求，同時保證電子數據具有完整的稽查軌跡和電子簽名。動物實驗記錄、數據的完整性和可追溯性需得到保證。

動物實驗實施過程中發(fā)生的任何偏離實驗方案和操作規(guī)范的情況，都應當及時記錄并報告研究負責人，在多場所研究的情況下還應當報告給負責相關實驗的主要研究者。研究負責人或者主要研究者應當評估對研究數據的可靠性造成的影響，必要時采取糾正措施。

四、參考文獻

1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2. 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3. 《ASTM-FDA Workshopon Absorbable MedicalDevices: Lessons Learnedfrom Correlations ofBench Testing andClinical Performance》

4. 《General Considerations for Animal Studies for Cardiovascular Devices》（美國FDA）

5. 《Biomaterials Science-An Introduction to Materials in Medicine》

五、編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。